治疗方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、提供了一种治疗5-羟色胺(ht)2c受体相关障碍的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

2、还提供了一种用于治疗癫痫的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

3、还提供了一种用于减轻癫痫发作的严重程度的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

4、还提供了一种用于治疗发作障碍的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

5、还提供了一种治疗发育性和癫痫性脑病(dee)和其他难治性癫痫的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

6、随着继续描述专利公开文本，本文公开的本发明的这些和其他方面将被更详细地阐述。

1.一种治疗5-羟色胺(ht)2c受体相关障碍的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

2.一种用于治疗癫痫的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

3.一种用于减轻癫痫发作的严重程度的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

4.一种用于治疗发作障碍的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述发作障碍选自癫痫、全面强直-阵挛性发作癫痫、肌阵挛失神癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、兰道-克勒夫纳综合征、拉斯马森综合征、德拉韦综合征、doose综合征、cdkl5障碍、婴儿痉挛(韦斯特综合征)、青少年肌阵挛癫痫(jme)、疫苗相关脑病、难治性儿童癫痫(ice)、伦诺克斯-加斯托综合征(lgs)、雷特综合征、大田原综合征、cdkl5障碍、儿童失神癫痫、原发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(srse)、pcdh19小儿癫痫、药物戒断引起的发作、酒精戒断引起的发作、发作活动增加和突破发作。

6.一种治疗发育性和癫痫性脑病(dee)和其他难治性癫痫的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物经由调整方案施用，所述调整方案包括向上调整化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，直至施用最佳化的剂量。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述dee选自伦诺克斯-加斯托综合征、德拉韦综合征、doose综合征(癫痫伴肌阵挛-失张力发作(em as))、韦斯特综合征(婴儿痉挛)、兰道-克勒夫纳综合征以及遗传性障碍如cdkl5脑病或chd2脑病。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述dee选自大田原综合征、伦诺克斯-加斯托综合征、德拉韦综合征、doose综合征、韦斯特综合征、兰道-克勒夫纳综合征、结节性硬化复合症、cdkl5脑病、chd2脑病、早期肌阵挛脑病、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、癫痫伴肌阵挛-失张力发作和癫痫性脑病伴睡眠期间持续性棘波。

9.一种治疗发作障碍的方法，所述方法包括：向有需要的个体开具和/或施用治疗有效量的(r)-n-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂卓[6,7,l-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的所述治疗有效量为约6-12mg。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述发作障碍选自癫痫、全面强直-阵挛性发作癫痫、肌阵挛失神癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、兰道-克勒夫纳综合征、拉斯马森综合征、德拉韦综合征、doose综合征、cdkl5障碍、婴儿痉挛(韦斯特综合征)、青少年肌阵挛癫痫(jme)、疫苗相关脑病、难治性儿童癫痫(ice)、伦诺克斯-加斯托综合征(lgs)、雷特综合征、大田原综合征、cdkl5障碍、儿童失神癫痫、原发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性罗兰多癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(srse)、pcdh19小儿癫痫、药物戒断引起的发作、酒精戒断引起的发作、发作活动增加和突破发作。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用导致惊厥/运动发作和其他发作类型的频率的改善。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用导致以下中的一项或多项的改善：观察到的可计数运动发作的频率；发作总次数；非惊厥发作的频率；癫痫持续状态的发作次数；抢救药物的使用频率；和/或无可计数运动发作的天数。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用导致以下的改善：受试者/照料者和调查者临床总体印象-改善(cgi-i)、调查者临床总体印象-严重程度(cgi-s)和/或55项儿童癫痫生活质量问卷(qolce-55)。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述施用导致cgi-i和/或cgi-s中相对于基线的至少1点变化。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用之前，所述个体在进行稳定的asm治疗时具有治疗抵抗性可计数运动发作，平均每4周时期≥4次观察到的/可计数运动发作。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体患有dee但未患德拉韦综合征或伦诺克斯-加斯托综合征。

17.根据权利要求16所述的方法，其中在施用之前，所述个体具有：无因性发作在5岁或更早发病的病史；发育延迟史；合并局灶性和全面性发作类型或多重全面性发作类型的病史；脑电图缓慢或紊乱的病史；和/或无特发性全面性发作的病史。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述个体患有德拉韦综合征。

19.根据权利要求18所述的方法，其中在施用之前，所述个体具有：在其他方面健康的婴儿中发作在3月龄与12月龄之间发病；呈全面强直-阵挛性或单侧阵挛性或双侧阵挛性的发作史；正常的初始发育；和/或发育延迟史。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在施用之前，所述个体具有：另一种发作类型的出现；长时间暴露于暖温引起的发作和/或与发热相关的发作，所述发热是由于疾病或疫苗、热水浴、高活动水平和突然的温度变化所致，和/或发作是由强自然和/或荧光照明引起的。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中在施用之前，所述个体的基因测试结果与德拉韦综合征的诊断一致。

22.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述个体患有伦诺克斯-加斯托综合征。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在施用之前，所述个体具有：强直性发作或强直性/失张力发作的病史；多于1种类型的全面性发作，包括但不限于全面强直-阵挛性、强直-失张力性、失张力性、强直性、肌阵挛性或跌倒性发作；8岁前的发作史；发育延迟史；报告伦诺克斯-加斯托综合征的诊断标准(发作间期脑电图背景活动异常，伴有发作间期慢棘波模式≤2.5赫兹或发作间期全面性阵发性快速活动)的先前的脑电图；和/或在进行稳定的asm治疗时，平均每4周≥4次观察到的跌倒性发作。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述调整方案包括：以相当于6mg化合物1的初始剂量开具和/或施用化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，每日三次，持续约五天，并且如果所述个体耐受所述初始剂量且所述个体尚未产生适当反应，则增加所述剂量。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述增加的剂量相当于9mg的化合物1，每日三次。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述调整方案进一步包括以所述增加的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物持续约五天。

27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中如果所述个体不耐受所述增加的剂量，则所述最佳化的剂量为所述初始剂量。

28.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中如果所述个体耐受所述增加的剂量并且如果所述个体已经产生适当反应，则所述最佳化的剂量为所述增加的剂量。

29.根据权利要求27或28所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用所述最佳化的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

30.根据权利要求26所述的方法，其中如果所述个体耐受所述增加的剂量并且如果所述个体尚未产生适当反应，则所述方法进一步包括增加所述剂量。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述进一步增加的剂量相当于约12mg的化合物1，每日三次。

32.根据权利要求30或31所述的方法，其中如果所述个体不耐受所述进一步增加的剂量，则所述最佳化的剂量为所述增加的剂量。

33.根据权利要求30或31所述的方法，其中如果所述个体耐受所述进一步增加的剂量并且如果所述个体已经产生适当反应，则所述最佳化的剂量为所述进一步增加的剂量。

34.根据权利要求32或33所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用所述最佳化的剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法提供对选自以下的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、认知障碍、运动活动异常、临床发作、亚临床发作、肌张力低下、肌张力过高、多涎、口欲行为、先兆、惊厥、重复动作、异常感觉、发作的频率和发作的严重程度。

36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向下调整所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的hcl盐。