一种注射用乳糖酸红霉素及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物制剂，特别是涉及一种注射用乳糖酸红霉素及其制备方法和用途。

背景技术：

1、乳糖酸红霉素是红霉素和乳糖酸的乳糖醛酸盐产物，属于第一代大环内酯类抗生素，主要通过抑制敏感微生物的蛋白质合成产生抑菌作用。注射用乳糖酸红霉素最早由hospira公司研发，于1964年在美国上市，临床用于青霉素过敏患者敏感菌感染的替代用药以及敏感军团菌、衣原体属、支原体属微生物的感染治疗等。

2、红霉素中含有一些红霉素相关物质在稳定性期间增加可能导致超限的风险，影响注射用乳糖酸红霉素的质量和安全。

3、中国专利申请cn104819622a公开了一种乳糖酸红霉素的冻干工艺，该工艺解决了冻干成品的外观和水分问题，减少了冻干成品有关物质的含量，但并没有提及稳定性过程中冻干成品的有关物质增加导致超限的风险。

4、现有的注射用乳糖酸红霉素冻干工艺仍存在稳定性过程中制剂的杂质增加导致超限的风险，无法实现提高药品质量的目的。因此，需要开发一种可提升药品质量的注射用乳糖酸红霉素冻干制备工艺。

技术实现思路

1、为解决上述现有技术中的至少部分技术问题，本发明通过精准控制预冻阶段的降温速率以及一次干燥和二次干燥阶段的升温速率，设置二次干燥的阶段性升温程序，降低了冻干过程中的破瓶率，提高了注射用乳糖酸红霉素的复溶性，降低了成品水分含量，控制稳定性过程中制剂杂质增加导致超限的风险，提高了注射用乳糖酸红霉素的质量。具体地，本发明包括以下内容。

2、本发明的第一方面，提供一种注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其包括以下步骤：

3、(1)将乳糖酸红霉素溶液以不低于0.2℃/min的降温速率预先降温至第一温度，保持在第一时间段内；

4、(2)将步骤(1)得到的样品以第一升温速率升温至第二温度，保持在第二时间段内；

5、(3)将步骤(2)得到的样品以第二升温速率至第三温度，保持在第三时间段内；和

6、(4)将步骤(3)得到的样品以第三升温速率至第四温度，保持在第四时间段内，得到所述注射用乳糖酸红霉素；

7、其中，所述第一升温速率、所述第二升温速率和所述第三升温速率相同或不同，且不大于所述降温速率，所述第一时间段小于4h，所述第三时间段和/或所述第四时间段大于所述第一时间段且小于所述第二时间段。

8、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，将乳糖酸红霉素与注射用水混合后调整ph，进行除菌过滤得到所述乳糖酸红霉素溶液。

9、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第一时间段为2-3h，所述第二时间段为16-17h，所述第三时间段、第四时间段为5-6h。

10、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第一升温速率、所述第二升温速率和所述第三升温速率为0.1-0.2℃/min。

11、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第一升温速率和所述第三升温速率为0.1℃/min。

12、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第二升温速率为0.1-0.2℃/min。

13、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第二温度位于第一温度和第三温度之间，且低于0℃。

14、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第四温度高于所述第三温度，且低于40℃。

15、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其中，所述第一温度为-50℃至-45℃，所述第二温度为-20℃至-15℃，所述第三温度为0℃至5℃，所述第四温度为20℃至25℃。

16、本发明的第二方面，提供一种注射用乳糖酸红霉素，其根据本发明所述的制备方法得到。

17、在某些实施方案中，根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素，其含有低于1％的脱水红霉素a和/或红霉素a烯醇醚。

18、本发明的第三方面，提供根据本发明所述的注射用乳糖酸红霉素在制备抗微生物感染制剂中的应用。

19、本发明解决了现有冻干技术会导致注射用乳糖酸红霉素稳定性期间有关物质增加导致超限的问题，显著提高了注射用乳糖酸红霉素的质量以及稳定性，从而获得了高质量的注射用乳糖酸红霉素产品，进而能够保障患者在有效期内的用药安全。

1.一种注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，将乳糖酸红霉素与注射用水混合后调整ph，进行除菌过滤得到所述乳糖酸红霉素溶液。

3.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第一时间段为2-3h，所述第二时间段为16-17h，所述第三时间段、第四时间段为5-6h。

4.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第一升温速率、所述第二升温速率和所述第三升温速率为0.1-0.2℃/min。

5.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第一升温速率和所述第三升温速率为0.1℃/min，所述第二升温速率为0.1-0.2℃/min。

6.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第二温度位于第一温度和第三温度之间，且低于0℃。

7.根据权利要求6所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第四温度高于所述第三温度，且低于40℃。

8.根据权利要求1所述的注射用乳糖酸红霉素的制备方法，其特征在于，所述第一温度为-50℃至-45℃，所述第二温度为-20℃至-15℃，所述第三温度为0℃至5℃，所述第四温度为20℃至25℃。

9.一种注射用乳糖酸红霉素，其特征在于，根据权利要求1-8任一项所述的制备方法得到；

10.根据权利要求9所述的注射用乳糖酸红霉素在制备抗微生物感染制剂中的用途。