预防、阻止或治疗微生物感染的复合物及制备方法和用途与流程

本发明涉及微生物感染相关药物制备领域，更具体地，涉及预防、阻止或治疗微生物感染的复合物及制备方法和用途。

背景技术：

1、在众多微生物中，能够直接引起人类疾病的病原微生物一般是病毒、细菌和真菌。除了少数无包膜病毒，绝大多数微生物都有脂膜，而微生物的脂膜与其他生物的细胞膜功能一致，结构上都是以磷脂双分子层构成膜的基本支架，蛋白质贯穿、嵌插、附着在磷脂双分子层表面。膜外表面有蛋白质，少量多糖组成的糖蛋白，也有一部分糖类与脂质结合形成糖脂。微生物的脂膜通常为7～8nm，有一定的流动性，不仅作为屏障为微生物的生命活动创造了稳定的内环境，还具有半透性或选择性透性，即有选择地允许物质通过扩散，渗透和主动运输等方式进入细胞，从而保证细胞正常代谢的进行。

2、破坏微生物细胞膜的方法包括物理性破坏、蛋白酶和磷脂酶破坏、离子型、非离子型和两性离子型去垢剂破坏细胞膜、脂肪酸的体外杀菌作用；其中，脂肪酸是由碳、氢、氧三种元素组成的一类化合物，是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分。脂肪酸代谢脂肪酸根据碳链长度的不同又可将其分为：短链脂肪酸，其碳链上的碳原子数小于6，也称作挥发性脂肪酸；中链脂肪酸，指碳链上碳原子数为6-12的脂肪酸；长链脂肪酸，其碳链上碳原子数大于12。脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和的不同可分为3类，即：饱和脂肪酸，碳氢上没有不饱和键；单不饱和脂肪酸，其碳氢链有一个不饱和键；多不饱和脂肪酸，其碳氢链有二个或二个以上不饱和键。

3、食物中的脂肪酸在肠内细胞重新酯化，与胆盐、甘油一酯混合形成4～6nm脂肪微粒，这种脂肪微粒被肠上皮细胞通过吞饮作用直接吸收，并在外面包上一层卵磷脂和蛋白质膜，而成为乳糜微粒进入淋巴系统，经过淋巴管和胸导管，以水包油乳剂的形式回流到血液循环中。中链脂肪酸除少量在周围血液中短期存在外，大部分与血清蛋白非共价结合，通过门静脉系统较快地到达肝脏。在肝脏中，中链脂肪酸能迅速通过线粒体双层膜，在辛酰coa作用下迅速被酰化，而几乎不被合成脂肪。酰化产生的过多的乙酰coa在线粒体胞浆中发生各种代谢作用，其中大部分趋向合成酮体。

4、研究表明脂肪酸的抗菌作用通常是广谱的。虽然人们对其抗菌机制仍知之甚少，很多研究推测脂肪酸作用的主要靶点是细胞膜，在细胞膜上，脂肪酸破坏电子传递链和氧化磷酸化。除了干扰细胞能量的产生，脂肪酸的作用还可能是由于酶活性的抑制、营养吸收的损害、过氧化和自氧化降解产物的产生或细菌细胞的直接分解。

5、由于其作用机制与大多数传统抗生素不同，因此具有开发潜力。然而，迄今为止仍有一些问题阻碍了进展。首先，一些游离脂肪酸的味道不好。其次，游离脂肪酸不稳定，而且它们也有与蛋白质非特异性结合的倾向，在体内更多的脂肪酸是以稳定脂质(例如甘油三酯)的形式输送。第三，脂肪酸的脂溶性和快速代谢性，导致其不能直接用于体内。游离脂肪酸不溶于水，或者水溶性很低，不能直接注射到血液循环内，直接注射到静脉内会导致肺栓塞、注射到动脉导致动脉栓塞组织坏死。

6、研究使用的体外抑菌杀菌的脂肪酸的浓度往往很高，这么高的浓度一定会破坏人体细胞的细胞膜。人体细胞也是由磷脂双分子层构成，也是高浓度脂肪酸攻击的靶点。

7、因此，如何提供一种可以靶向杀灭体内微生物的脂肪酸复合物是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本本发明针对现有技术中缺乏无毒副作用、不能广泛杀灭和预防、阻止或者治疗微生物感染的试剂的缺陷，提供了一种靶向破坏和影响微生物脂膜或者无包膜病毒核衣壳的结构和功能的复合物其制剂。而提供一种能够预防、阻止或者治疗微生物感染的复合物。

2、本发明实施例一方面提供了一种能预防、阻止和/或治疗微生物感染的复合物，包括作用部分、结合部分和水溶性部分，

3、所述作用部分包括饱和或不饱和脂肪烃与饱和/或不饱和脂肪醇或氧代脂肪醇中的一种或二种以上物质形成的碳原子数为3-100的碳链或碳链的残基、脂溶性维生素、固醇类脂质、磷脂、表面活性剂中的一种或任意几种；

4、所述水溶性部分包括与作用部分的碳链连接的一种或二种以上官能团基团，包括可溶于水的分子或分子的残基，所述分子含有选自酰胺基团、磷酰氧基、羧酸基、磷酸基、磺酸基、磺酰氧基、羟基、季铵基、硫醚基、二硫键、醚基、巯基、醛基、酯基、胺基、氨基、脲基、胍基的一种或二种以上官能团基团，所述结合部分为连接作用部分和水溶性部分的连接子，即能与微生物脂膜、微生物表面蛋白、微生物表面多糖或细胞壁成分结合或能与微生物中的多糖或蛋白质或多肽结合的连接子；

5、其中所述作用部分、水溶性部分和结合部分中任一个部分的数量为1个或者2个以上。

6、优选地，所述作用部分选自下述化合物中任意一种或几种的组合：富马酸、戊烯二酸、己酸、庚酸、辛酸、辛二酸、辛烯二酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十二烯酸、十四烷酸、十四烯酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十烷酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十五烷酸、二十八烷酸、三十二碳六烯酸油酸乙酯、硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、卵磷脂、甘氨胆酸硫酸酯、维生素e、胆固醇、胆酸钠、磷脂酰乙醇胺、牛磺胆酸或上述化合物形成的碳链残基。

7、优选地，所述水溶性部分为下述任意一种或几种化合物的组合：牛血清白蛋白、cd14蛋白、sbp1、透明质酸、肝素、阿拉伯胶和西黄蓍胶、核苷酸、抗坏血酸、peg卵磷脂、葡萄糖、蔗糖、n-辛基-n-甲基葡萄糖胺、n-壬基-n-甲基葡萄糖胺、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸牛磺胆酸、胆酸钠。

8、优选地，所述结合部分为下述任意一种或几种化合物的组合：氨基酸、丁二酸、丁二烯酸、戊烯二酸、己二酸、辛二酸、氨基甲酸酯、短肽、n-羟基丁烯酰亚胺、聚乙二醇以及上述化合物的衍生物中一种或二种以上。

9、本发明实施例第二方面提供了所述的复合物在制备预防、阻止和/或治疗微生物感染的医药制剂或者环境消杀微生物试剂中的应用。

10、进一步地，所述微生物为选自病毒、细菌、真菌、衣原体或支原体中的任一种或二种以上。

11、进一步地，所述病毒为有包膜的病毒；和/或非包膜病毒。

12、进一步地，所述有包膜的病毒为冠状病毒，流感病毒，艾滋病病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，疱疹病毒，赛卡病毒，登革热病毒，乙型脑炎病毒，埃博拉病毒，狂犬病毒，和汉坦病毒中的一种或二种以上；所述非包膜病毒为甲型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒和柯萨奇病毒中的一种或二种以上。

13、进一步地，所述病毒为冠状病毒、艾滋病病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，疱疹病毒、乙型脑炎病毒、狂犬病毒、人乳头瘤病毒和埃博拉病毒中的任一种或二种以上。

14、进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌，所述真菌为致病性真菌和/或条件致病性真菌；所述衣原体为沙眼衣原体、肺炎衣原体和/或鹦鹉热衣原体；所述支原体包括肺炎支原体、溶脲脲原体、人型支原体、和/或生殖器支原体。

15、进一步地，所述细菌选自大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌中的一种或二种以上；真菌选自白色念珠菌、黑曲霉、粘性放线菌、球毛壳、疣梗曲霉和犬小孢子菌中的一种或二种以上。

16、进一步地，所述病毒选自h7n9流感病毒、h5n1流感病毒、hiv病毒、新冠病毒、hpv病毒以及狂犬病毒中的一种或二种以上。

17、本发明实施例第三方面在于提供所述的复合物的制备方法，通过作用部分中具有脂溶性带有支链、环状结构和/或直链结构的饱和和/或不饱和碳链的化合物与水溶性分子，和根据需要加入的结合部分中能与微生物脂膜、微生物表面结构域或细胞壁结合的蛋白、多肽、氨基酸、寡肽、寡糖、单糖和/或多糖分子以及根据需要加入的连接物分子，在催化剂存在下进行反应或物理混合得到所述复合物。

18、进一步地，所述复合物是对反应得到的化合物经过纯化处理后的产物本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

19、(1)本发明提供的复合物对病毒的作用不受病毒变异影响，其标靶是病毒的基本结构-包膜和核衣壳，对于包膜病毒，复合物破坏病毒包膜，使病毒失去侵染细胞的能力；对于非包膜病毒，复合物直接包裹病毒核衣壳进行疏水隔离，使病毒无法侵染细胞；所述复合物不会因病毒变异而失效。

20、(2)本发明提供的复合物可以灭杀耐药微生物，不会使微生物产生耐药性。细菌表现出耐药性是因其体内存在耐药基因，可以表达分解抗生素的酶，使抗生素失去功效。本发明的复合物灭杀微生物的机制与抗生素不同，直接作用于微生物的基本结构-脂膜，通过作用部分融入脂膜，影响脂膜稳态，破坏细胞壁和细胞膜而达到灭杀效果。所以不会受耐药菌中分解抗生素的酶的影响。

21、(3)本发明提供的复合物对人体细胞是安全的，病毒颗粒及细菌、真菌的细胞远远小于人体细胞，治疗剂量的复合物优先与病毒、细菌和真菌结合产生作用。经细胞实验验证，治疗剂量下，复合物对细胞膜没有明显影响。复合物对人体细胞是安全的。

22、(4)本发明提供的复合物依据分子大小可在不同区域发挥作用；大分子的复合物可滞留在呼吸道黏膜表面或血液循环内中，第一时间对病毒、细菌或真菌灭活，阻止病毒、细菌或真菌在体内扩散。大分子的复合物不能进入正常组织，只能进入病毒、细菌或真菌感染后的炎症部位；而小分子的复合物可以穿过血管壁进入组织间隙和组织间液中，靶向病毒、细菌或真菌进行灭杀。

23、(脂肪酸与蛋白非共价结合的形式被包裹在乳剂内。这种形式疏水基团被包裹在内部，接触不到感染的病毒和细菌，起不到杀菌抗病毒作用。通过脂溶性疏水性化合物转化成具有对致病微生物高亲和性的水溶液化合物，可以避免静脉栓塞。