一种西罗莫司包衣片剂及其制备方法与流程

本发明属于药品制备领域，涉及一种西罗莫司包衣片剂及其制备方法。

背景技术：

1、在片芯表面通过喷雾的方法均匀地喷上一层比较稳定的高分子聚合物衣料，形成数微米厚的塑性薄膜层，使之达到一定的预期效果，这一过程为薄膜包衣。其原理为片芯在洁净、密闭、旋转的滚筒内不停地作复杂轨迹运动，按优化的工艺参数自动喷洒包衣辅料，同时在可控制的负压状态下供给设定的热风，热风通过片芯层底部排出，使喷洒在片芯表面的包衣介质得到快速、均匀的干燥，从而在片芯表面快速形成一层坚固、致密、平整、光滑的表面薄膜。

2、在药物制剂的处方工艺设计中，一般会出于下面几种原因而考虑包衣：1.提供药物的稳定性，以做到避光，防潮；2.增加病人的依顺性，遮盖药物的不良味道；3.分离相互影响/配伍禁忌的成分；4.提高药物的识别能力，增加安全性；5.除尘及提高流动性；6.提高美观程度，遮盖片芯不佳的底色；7.改变药物地释放，如肠溶包衣或缓释包衣。薄膜包衣粉是由成膜剂、增塑剂、填充剂和着色剂四部分组成。

3、西罗莫司是第三代免疫抑制剂，在临床上常用于抑制肝、肾等器官移植后的免疫排斥反应。其属于生物药剂学分类ⅱ类药物，在水中的溶解度极低，而渗透性良好。西罗莫司的药理活性高，但因其水溶性差，且易被肠壁和肝中的cyp3a4同工酶广泛代谢，致使其口服生物利用度较低，这是临床使用西罗莫司的重要缺陷之一。采用传统辅料和工艺制备西罗莫司普通制剂时，人体口服后，溶出速率难以预测，体内变异性高。目前仅有少量的西罗莫司制剂可被人体使用，且其中包括液体口服制剂和静脉注射剂，方便可服用的西罗莫司固体制剂亟待开发。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供一种西罗莫司药物包衣片剂及其制备方法，通过本发明的制备方法可提高西罗莫司在胃肠道中的溶解度，从而提高其口服生物利用度。

2、本发明提供的技术方案如下：

3、一种西罗莫司包衣片剂，所述西罗莫司包衣片剂由内到外依次包括：安慰剂片芯、密封层包衣、活性填充剂包衣和着色包衣，所述安慰剂片芯包括稀释剂、粘合剂和润滑剂；所述密封层包衣包括增塑剂、包衣剂和溶剂；所述活性填充剂包衣包括西罗莫司、稳定剂、溶剂、填充剂、粘合剂和抗氧化剂；所述着色包衣包括填充剂、着色剂、粘合剂和溶剂。

4、进一步的，安慰剂片芯、密封层包衣、活性填充剂包衣和着色包衣的质量比为：5~6:1:4~6:1，优选为5.8:1:5.2:1。

5、进一步的，稀释剂为淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为聚维酮k30/k90、羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种；

6、所述密封层包衣中，增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油、聚乙二醇中的一种或几种；包衣剂为树脂、阿拉伯胶、虫胶、硫酸钙中的一种或几种；溶剂为酒精；

7、所述活性填充剂包衣中，稳定剂为聚乙二醇、蓖麻油、泊洛沙姆、吐温中的一种或几种；溶剂为水；填充剂为蔗糖、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为聚维酮k30/k90、羟丙甲纤维素中的一种或几种；抗氧化剂为亚硫酸钠、维他命c/e、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；

8、所述着色包衣中，填充剂为蔗糖、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；着色剂为二氧化钛、黄色/棕色氧化铁中的一种或几种；粘合剂为聚维酮k30/k90、羟丙甲纤维素中的一种或几种；溶剂为水；

9、本发明还提供上述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将稀释剂、粘合剂和润滑剂混匀后压片，得到安慰剂片芯；将包衣剂加入溶解有增塑剂的酒精热溶液中，搅拌均匀，得到密封层包衣液，采用密封层包衣将安慰剂片芯密封包衣并干燥，得到密封包衣片；

10、将稳定剂和溶剂混合均匀后，加入西罗莫司，搅拌后得到西罗莫司浆料，以循环方式抽西罗莫司浆料，使其通过高压均质机和循环腔，得到西罗莫司固体分散体；向西罗莫司固体分散体中先加入纯化水，搅拌的同时加入抗氧化剂、填充剂和粘合剂，得到活性填充剂包衣液，在密封包衣片剂上喷涂活性填充剂包衣液，得到活性填充剂包衣片；

11、将填充剂、着色剂、粘合剂和溶剂混合均匀后，得到着色包衣液，在活性填充剂包衣片上喷涂着色包衣液，得到西罗莫司包衣片剂。

12、进一步的，控制西罗莫司固体分散体的粒度分布均值<400nm。

13、进一步的，采用密封层包衣将安慰剂片芯密封包衣，并干燥至少12小时，干燥温度为25±2℃。

14、进一步的，所述酒精溶液的温度为40~50℃。

15、进一步的，所述西罗莫司固体分散体中，西罗莫司的浓度小于40mg/g。

16、进一步的，所述活性填充剂包衣液的浓度小于200mg/g。

17、进一步的，所述活性填充剂包衣片相对于安慰剂片芯的增重为80~110%。

18、有益效果

19、西罗莫司溶解度低，将原料药配制成固体分散体形式，再与填充剂、粘合剂、抗氧剂配成活性填充剂包衣液，可以使片剂平稳释放活性成分，解决了西罗莫司窄治疗窗，在体内药物浓度易造成的毒性效果；在制备固体分散体过程中可同时剪切原料，减小原料粒径，增加原料药溶解度；本发明以纯化水作为固体分散体溶剂，替代有机溶剂，很大程度地降低生产成本和设备要求。

20、本发明通过将西罗莫司原料制备成固体分散体后，再以包衣工艺均匀地喷涂在包有密封层的安慰剂片芯上。固体分散体制备对原料药起始粒径无要求，原料粒径需求由苛刻的400nm以下放宽至20um以下，解决了原料药粒径控制的难题，大大降低了原料粒径处理的成本；使用密封层包衣步骤，防止药物在稳定性放置过程中的质量变化，使得片剂在加速三月条件下水分增长从2.1%降至0.2%，单个未知降解杂质增长从0.124%降至0.028%；包衣液均以水为溶剂配制，不需要使用有机溶剂，降低生产成本和设备要求，适合工业化放大生产。

1.一种西罗莫司包衣片剂，其特征在于，所述西罗莫司包衣片剂由内到外依次包括：安慰剂片芯、密封层包衣、活性填充剂包衣和着色包衣，所述安慰剂片芯包括稀释剂、粘合剂和润滑剂；所述密封层包衣包括增塑剂、包衣剂和溶剂；所述活性填充剂包衣包括西罗莫司、稳定剂、溶剂、填充剂、粘合剂和抗氧化剂；所述着色包衣包括填充剂、着色剂、粘合剂和溶剂。

2.根据权利要求1所述的西罗莫司包衣片剂，其特征在于，安慰剂片芯、密封层包衣、活性填充剂包衣和着色包衣的质量比为：5~6:1:4~6:1。

3.根据权利要求1所述的西罗莫司包衣片剂，其特征在于，所述安慰剂片芯中，稀释剂为淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为聚维酮k30/k90、羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种；

4.根据权利要求1所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将稀释剂、粘合剂和润滑剂混匀后压片，得到安慰剂片芯；将包衣剂加入溶解有增塑剂的酒精溶液中，搅拌均匀，得到密封层包衣液，采用密封层包衣将安慰剂片芯密封包衣并干燥，得到密封包衣片；

5.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，控制西罗莫司固体分散体的粒度分布均值<400nm。

6.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，采用密封层包衣将安慰剂片芯密封包衣，并干燥至少12小时，干燥温度为25±2℃。

7.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，所述酒精溶液的温度为40~50℃。

8.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，所述西罗莫司固体分散体中，西罗莫司的浓度小于40mg/g。

9.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，所述活性填充剂包衣液的浓度小于200mg/g。

10.根据权利要求4所述的西罗莫司包衣片剂的制备方法，其特征在于，所述活性填充剂包衣片相对于安慰剂片芯的增重为80~110%。