一种用于治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种用于治疗阿尔茨海默病的中药组合物及其制备方法和应用，属于中药组合物制剂领域。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在65岁以前发病为早发型，65岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。

2、阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑、神经原纤维缠结和神经元减少为主要特征。老年斑中心是β-淀粉样蛋白，神经原纤维缠结的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau蛋白。在阿尔茨海默病的发病中，遗传是主要的因素之一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有四种，分别为淀粉样前体蛋白基因、早老素1基因、早老素2基因和载脂蛋白e基因。其中，前3种基因的突变或多态性与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切，载脂蛋白e与散发性阿尔茨海默病的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β-淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，其可诱导tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。

3、由于阿尔茨海默病的病因及发病机制未明，治疗尚无特效疗法，已批准的药物多为单靶点药物：胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等)、谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)。然而西药治疗阿尔茨海默病存在较多缺点，(1)西药治疗往往毒副作用大，不良反应多，长期服用导致肝肾毒性；(2)西药治疗仅能短期改善症状，对阿尔茨海默病的发病和疾病病程无法改善，疗效水平低；(3)西药治疗阿尔茨海默病有效时间短。

4、因此，迫切需要一种行之有效，能有效预防和治疗阿尔茨海默病，且副作用小的药物制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种治疗阿尔茨海默病的中药组合物，具有良好的预防和治疗阿尔茨海默病的功效，且安全性高，有效解决了目前西药治疗往往副作用大，不良反应多的问题。

2、本发明中药组合物以补肾药物为主，叠加化痰、活血、泻火药物的组方适用于阿尔茨海默病，在配伍上具有明显优势，不同于单纯补肾的现有配方。

3、本发明所提供的用于治疗阿尔茨海默病的中药组合物，由下述质量份的原料制成：

4、人参5～15份、熟地黄12～35份、山萸肉9～20份、菟丝子8～35份、巴戟肉8～25份、枸杞子6～15份、炒酸枣仁9～20份、珍珠粉0.1～0.7份、石菖蒲5～12份、茯神6～15份、姜黄5～12份、黄连2～8份。

5、本发明中药组合物中，人参补五脏，尤补肾之元气，强志益智，为君药。熟地黄、巴戟天、菟丝子、山茱萸、枸杞子补肾生精，助人参强志；石菖蒲、茯神健脾化痰，助人参益智，共为臣药。酸枣仁养肝敛魂，姜黄入肝经，活血安魂，黄连、珍珠粉也入肝经，泻火宁魂，共为佐药。诸药合用，共奏强志、益智、安魂之功，用于肾虚引起的健忘或善忘，反应迟钝，腰膝酸软，头昏耳鸣，夜尿频多，甚至小便失禁，脉沉细弱、两尺尤甚等，对阿尔茨海默病有显著疗效。

6、本发明所述中药组合物的质量组成优选为：

7、人参5～12份、熟地黄12～30份、山萸肉9～18份、菟丝子8～30份、巴戟肉8～22份、枸杞子6～15份、炒酸枣仁9～15份、珍珠粉0.1～0.6份、石菖蒲5～9份、茯神6～12份、姜黄5～10份、黄连2～6份。

8、本发明所述中药组合物的质量组成进一步优选为：

9、人参6～10份、熟地黄15～30份、山萸肉10～15份、菟丝子10～30份、巴戟肉9～20份、枸杞子9～12份、炒酸枣仁9～10份、珍珠粉0.2～0.5份、石菖蒲6份、茯神6～9份、姜黄6～9份、黄连3份。

10、本发明所述中药组合物的质量组成更进一步优选为下述1)-5)中任一种：

11、1)人参5份、熟地黄12份、山萸肉9份、菟丝子8份、巴戟肉8份、枸杞子6份、炒酸枣仁9份、珍珠粉0.1份、石菖蒲5份、茯神6份、姜黄5份、黄连2份；

12、2)人参6份、熟地黄15份、山萸肉10份、菟丝子10份、巴戟肉9份、枸杞子9份、炒酸枣仁9份、珍珠粉0.2份、石菖蒲6份、茯神6份、姜黄6份、黄连3份；

13、3)人参10份、熟地黄30份、山萸肉15份、菟丝子30份、巴戟肉20份、枸杞子12份、炒酸枣仁10份、珍珠粉0.5份、石菖蒲6份、茯神9份、姜黄9份、黄连3份；

14、4)人参12份、熟地黄30份、山萸肉18份、菟丝子30份、巴戟肉22份、枸杞子15份、炒酸枣仁15份、珍珠粉0.6份、石菖蒲9份、茯神12份、姜黄10份、黄连6份；

15、5)人参15份、熟地黄35份、山萸肉20份、菟丝子35份、巴戟肉25份、枸杞子15份、炒酸枣仁20份、珍珠粉0.7份、石菖蒲12份、茯神15份、姜黄12份、黄连8份。

16、本发明中药组合物可制成临床上可接受的颗粒剂、丸剂、合剂、汤剂、糖浆剂、煎膏剂、胶囊剂或片剂等剂型。

17、本发明还提供了所述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

18、s1、采用水煎煮石菖蒲，收集挥发油，加入β-环糊精水溶液进行包合得到挥发油包合物；过滤药渣得到药液a；

19、s2、采用乙醇溶液提取人参和姜黄，得醇提液b和药渣；

20、s3、将熟地黄、山萸肉、菟丝子、巴戟肉、枸杞子、炒酸枣仁、茯神、黄连与步骤s2得到的所述药渣合并，然后采用水进行煎煮，滤过得滤液，所述滤液浓缩得水提液c；

21、s4、所述水提液c、所述醇提液b和所述药液a合并，浓缩得浓缩液d；所述浓缩液d经下述1)-3)中任一种步骤即得：

22、1)所述浓缩液d与所述挥发油包合物和珍珠粉混匀，得到汤剂或煎膏剂；

23、2)所述浓缩液d与所述挥发油、珍珠粉、辅料混合得到糖浆剂或合剂；

24、3)所述浓缩液d干燥，或加入辅料后干燥，得到干膏粉；所述干膏粉与所述挥发油包合物和珍珠粉混匀，加入辅料得到颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。

25、步骤s1中，所述水的用量为所述石菖蒲质量的10～20倍；

26、步骤s2中，所述乙醇溶液的体积分数为50～80％，其用量为所述人参和所述姜黄总质量的6～12倍；

27、步骤s3中，所述水的用量为所述熟地黄、所述山萸肉、所述菟丝子、所述巴戟肉、所述枸杞子、所述炒酸枣仁、所述茯神、所述黄连和所述药渣总用量的6～12倍；

28、步骤s4中，所述浓缩液d的相对密度为1.03～1.20。

29、所述中药组合物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用也属于本发明的保护范围。

30、在所述中药组合物的基础上，本发明还提供了一种以所述中药组合物为活性成分的预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物。

31、本发明提供的组合物，具有补肾强志、兼化痰活血泻火功能，主治阿尔茨海默病，证属肾虚，或兼痰瘀火，症见健忘、痴呆、腰膝酸软、夜尿频多、尺脉沉弱，或伴失眠、幻觉、烦躁等。与现有处方相比，本发明药物配伍，有人参、熟地黄、枸杞子、巴戟天、菟丝子、山茱萸补肾强志和石菖蒲化痰以益智，还配伍了茯神健脾化痰，以助上述药物的益智之功，配伍酸枣仁养肝敛魂、姜黄活血安魂、黄连和珍珠粉泻火宁魂，以佐上述药物的安魂之功。因此，本发明处方在适应症上不仅可用于阿尔茨海默病健忘、痴呆，还可用于伴发的失眠、幻觉、烦躁等精神行为症状。这是与其他现有配方显著不同的地方。

32、由于阿尔茨海默病是一个症状连续谱，与现有常用西药、中药相比，本发明中药组合物的优势体现在如下两个方面：

33、首先，本发明将填补阿尔茨海默病极早期无药可用(即阿尔茨海默病源性轻度认知障碍)的空白，因为目前尚无批准上市的用于阿尔茨海默病极早期的治疗药物。已经上市的胆碱酯酶抑制剂(cheis)主要用于阿尔茨海默病痴呆期，临床试验证明cheis对阿尔茨海默病从健忘期(mci)进展至痴呆期没有任何益处或减少(neurology2018,90:1-10)，而本发明以补肾强志药物为主要成分，可以填补目前阿尔茨海默病极早期无药可用的空白。

34、其次，本发明将弥补和替代阿尔茨海默病痴呆期常规西药的不足。目前常规西药有两类：一类是对症疗法，以神经化学为靶点，其中cheis对早中期阿尔茨海默病痴呆的有效时间仅9个月，不能延缓疾病进展(bmc neurol 2014,14:173-9)；美金刚对中晚期阿尔茨海默病痴呆的有效时间仅3个月(n engl j med 2012,366(10):893-903.)，对早期或中期阿尔茨海默病痴呆缺乏有效证据(arch neurol 2011,68(8):991-998.)。对于阿尔茨海默病痴呆伴幻觉或躁动等精神行为症状，任何一种非典型抗精神病药物治疗2周以上，都会加重认知损害，治疗36周的认知损害加重程度相当于阿尔茨海默病一年的自然恶化，且严重脑血管事件和锥体外系症状发生率及死亡率明显增加(am j psychiatry 2011,168(8):831-839.)。另一类是修饰疗法，以aβ蛋白为靶点，17种药物进入iii期试验。其中，一种海洋褐藻提取物被我国有条件批准上市后(alzheimers res ther 2021,13:62)，至今未完成上市后再评价(iv期)，意味着其疗效并未被充分验证。另一种aβ42单克隆抗体被美国批准至今也未给轻度阿尔茨海默病患者认知和功能带来益处，美国2大医疗保险系统决定不纳入处方集和常规临床实践(jama intern med 2021,325(17):1717-1718)。最近批准的一种aβ原纤维抗体治疗早期阿尔茨海默病，主要结局也未达到具有临床重要意义的最小差异值即有效标准(cdr-sb减少-0.9)(n engl j med 2023,388:9-21)。

35、综上分析，目前的阿尔茨海默病痴呆常规西药有三个不足：一是有效时间短，二是疗效水平低，三是毒副作用大。本发明的潜在优势在于：(1)填补阿尔茨海默病极早期无药可用的空白，(2)补充阿尔茨海默病痴呆期的治疗药物有效时间短和非典型抗精神病药物加重认知损害以及其他专利处方忽视精神行为症状的不足，(3)与常规西药联合使用，有望延长阿尔茨海默病痴呆期治疗的有效时间。

36、本发明提供的用于治疗阿尔茨海默病的组合物，与模型组相比，其中、高剂量组能改善改善东莨菪碱诱导的学习、记忆障碍小鼠的学习能力和记忆能力(p＜0.05)，改善双侧海马ca1区注射aβ1-42致阿尔茨海默病大鼠的学习、记忆能力(p＜0.05，p＜0.01)。