药物液体制剂、干粉制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，更具体地，涉及一种含有蛋白质分子的药物(例如抗体偶联药物)的液体制剂、干粉制剂及其制备方法。

背景技术：

1、在生产和治疗性药物(例如抗癌药物)产品的生命周期中，保持药物蛋白质(例如抗体)的化学和物理稳定性是一个巨大的挑战。蛋白质的化学不稳定性可由氧化、异构化、脱酰胺化和二硫键重组引起，而物理不稳定性是指变性、表面吸附和聚集引起的降解。这些变化会对后续的药效及安全性造成影响。蛋白质疏水表面的暴露会引起蛋白质-蛋白质相互作用，从而导致聚集物的形成。尤其是涉及抗体偶联药物(antibody–drug conjugates,adc)的情况下，偶联mmae(log p≈3.1)后，adc比非偶联抗体相比具有更高的疏水性。除了蛋白质相互作用外，蛋白质浓度、温度、搅拌和离子强度等因素也会导致蛋白质聚集。此外，偶联药物后，除了疏水性改变，链间半胱氨酸的偶联也会导致在制造及储存过程中聚体的形成，另外，大的疏水基团的偶联也可能会破坏蛋白局部的二三级结构。因此，如何提高含有蛋白质成分(如抗体)类药物制剂尤其是抗体偶联药物制剂的稳定性是本领域亟待解决的问题之一。

2、胃癌是一种高发性癌症，目前我国发现的胃癌约90％属于进展期，进展期胃癌即使接受了外科手术，5年生存率大约只有5％-20％，晚期胃癌患者的中位总生存期(os)约为10个月。claudin18.2蛋白仅表达于分化的胃黏膜膜上皮细胞，但在多种消化系统恶性肿瘤中往往出现异常高表达。

3、目前全球尚无claudin18.2靶点药物上市，在研药物claudiximab已进展至临床ⅲ期，ⅱ期临床数据显示在claudin18.2阳性的胃食管癌病人中，claudin18.2人鼠嵌合单抗claudiximab与一线化疗药物联用在无进展生存期(pfs)和总生存时间(os)方面具有临床上相关益处。根据已有资料显示，claudin18.2 adc分子药效显著，能够显著抑制肿瘤生长。

4、背景技术部分的内容仅仅是发明人所知晓的技术，并不当然代表本领域的现有技术。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物制剂及其制备方法和应用，尤其提供一种适用于含有蛋白质成分(例如抗体)的药物(例如adc)液体制剂及其制备方法、一种药物干粉制剂及其制备方法。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明公开了一种药物液体制剂，其包含药物、辅料成分和水，其中所述辅料成分包含表面活性剂、保护剂以及可选地缓冲盐体系，其中所述药物为含有蛋白质分子的药物，优选为抗体，更优选抗体偶联药物(adc)。

4、本发明所涉及的药物液体制剂将保护剂和表面活性剂联合使用，共同作为药物的稳定性保护剂，有助于使药物的蛋白质分子在液体制剂中保持结构稳定，不易降解。

5、进一步地，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或两种。

6、进一步地，所述保护剂选自海藻糖、甘露醇、氯化钠、盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸和其混合物中的一种。

7、进一步地，所述保护剂优选包含蔗糖。

8、进一步地，所述缓冲盐体系选自磷酸盐缓冲体系、柠檬酸盐缓冲体系、琥珀酸盐缓冲体系和组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系。

9、进一步地，所述缓冲盐体系为组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系。

10、进一步地，在所述制剂中，所述药物的蛋白浓度为5-30mg/ml，优选地，所述保护剂浓度为120-240mmol/l，优选地所述表面活性剂浓度为0.1-0.5mg/ml，优选地，所述缓冲盐浓度为5-15mmol/l。

11、进一步地，该液体制剂含有以蛋白浓度计10-20mg/ml(例如20mg/ml)抗体偶联药物、180-220(例如200)mmol/l蔗糖、0.15-0.3(例如0.2)mg/ml聚山梨酯80、8-12(例如10)mmol/l组氨酸/盐酸组氨酸。

12、进一步地，所述液体制剂的ph为4.5-6.5，例如ph为5.0-6.0，4.8-5.8，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6。

13、进一步地，所述药物为抗体偶联药物(adc)。

14、进一步地，所述claudin18.2 adc。

15、另一方面，本发明涉及药物液体制剂的制备方法，其包括将药物与上述辅料成分以及水混合。

16、另一方面，本发明涉及一种干粉制剂，其中该干粉制剂包含以上所述的药物和辅料成分，优选地，该干粉制剂由上述药物液体制剂干燥(例如，冻干)制得。

17、另一方面，本发明公开了一种干粉制剂的制备方法，包括以下步骤：将权利要求1-5中任一权利要求所述的药物液体制剂进行冻干。

18、进一步地，其中所述冻干包括：预冻第一阶段、预冻第二阶段、预冻第三阶段(退火)、预冻第四阶段、一次干燥第一阶段、一次干燥第二阶段、二次干燥、压力升测试和气体填充步骤。

19、优选地，所述气体填充步骤中气体是氮气或空气。

20、根据本发明的干粉制剂制备方法，冻干获得的产品外观良好，且水分含量低。复溶后外观依旧良好。并且，产品具有很好的稳定性(例如高温、光照稳定性)，经热加速试验后，各项质量参数例如蛋白浓度、sec(体积排阻色谱)纯度、nrce-sds(非还原十二烷基硫酸钠毛细管凝胶电泳法)纯度、icief(毛细管等电聚焦电泳)、dar值(抗体药物偶联比)、水分以及可见异物、不溶性微粒等均无明显变化，符合质量标准。

21、进一步，根据本发明所涉及的液体制剂或冻干制剂，其中保护剂有助于药物中的蛋白成分的结构稳定性，不易降解，使得制剂中的杂质更少。进一步，将保护剂和表面活性剂联合使用能够进一步促进结构稳定性，甚至展示出更显著的协同增效效果。进一步添加缓冲盐体系，使得液体制剂在一定ph范围内更加稳定。

1.一种药物液体制剂，其包含药物、辅料成分和水，其中所述辅料成分包含表面活性剂、保护剂以及可选地缓冲盐体系，其中所述药物为含有蛋白质分子的药物，优选为抗体，更优选抗体偶联药物(adc)。

2.根据权利要求1所述的药物液体制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或两种；优选地，所述保护剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、盐酸精氨酸、脯氨酸、甘氨酸和其混合物中的一种，其中所述保护剂优选包含蔗糖；优选地，所述缓冲盐体系选自磷酸盐缓冲体系、柠檬酸盐缓冲体系、琥珀酸盐缓冲体系和组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系(其中优选组氨酸/盐酸组氨酸缓冲体系)。

3.根据权利要求1或2所述的药物液体制剂，其特征在于，所述药物为抗体偶联药物(adc)，例如claudin18.2 adc；

4.根据前述任一项权利要求所述的药物液体制剂，其特征在于，在所述制剂中，所述药物的蛋白浓度为5-30mg/ml，优选地，所述保护剂浓度为120-240mmol/l，优选地，所述表面活性剂浓度为0.1-0.5mg/ml，优选地，所述缓冲盐浓度为5-15mmol/l，优选地，所述液体制剂的ph为4.5-6.5，例如ph为5.0-6.0，4.8-5.8，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6。

5.根据前述任一项权利要求所述的药物液体制剂，其特征在于，该液体制剂含有以蛋白浓度计10-20mg/ml(例如20mg/ml)抗体偶联药物、180-220(例如200)mmol/l蔗糖、0.15-0.3(例如0.2)mg/ml聚山梨酯80、8-12(例如10)mmol/l组氨酸/盐酸组氨酸，优选地，所述药物为claudin18.2 adc。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物液体制剂的制备方法，其包括将该药物(例如claudin18.2 adc)与所述辅料成分以及水混合。

7.一种干粉制剂，其特征在于，该干粉制剂包含如权利要求1-5中任一项所述的药物和辅料成分，优选地，该干粉制剂由权利要求1-5中任一项权利要求所述的药物液体制剂干燥(例如，冻干)制得。

8.一种干粉制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将权利要求1-5中任一权利要求所述的药物液体制剂进行冻干。

9.根据权利要求8所述干粉制剂的制备方法，其中所述冻干包括：预冻第一阶段、预冻第二阶段、预冻第三阶段(退火)、预冻第四阶段、一次干燥第一阶段、一次干燥第二阶段、二次干燥、压力升测试和气体填充步骤。

10.根据权利要求9所述的干粉制剂的制备方法，其特征在于，预冻第一阶段的板层温度为-10～-2℃，降温时间10-40min，保温时间70-110min；其中所述预冻第一阶段的板层温度优选-7～-6℃，降温时间优选20～30min，保温时间优选80～100min；