一种药物组合物和药物制剂及盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体是一种药物组合物和药物制剂及盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法。

背景技术：

1、化疗是当前癌症患者治疗的重要手段之一，化疗药物治疗效果肯定，应用广泛，但其不良反应较多，其中，化疗引起的恶心呕吐(cinv)是化疗最严重的不良反应之一，严重影响患者生活质量，也决定了患者用药依从性和疗效。5-ht3受体阻断剂是目前国内治疗cinv的主要药物，因为其可在化疗过程阻断中枢或外周释放5-ht3，因此5-ht3受体阻断剂可有效止吐。目前常见的有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼等。

2、托烷司琼的特点是对外周神经和中枢神经内5-ht3受体具高选择性拮抗作用，能够双重阻断呕吐反射中的化学传递，既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-ht受体兴奋，又直接影响中枢神经系统内5-ht3受体传递的迷走神经传入后区的作用。对预防癌症化疗的呕吐有高效。托烷司琼的优势是剂量呈线形量效关系, 而昂丹司琼、格拉司琼、阿扎司琼在超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义。

3、盐酸托烷司琼临床上其主要作用是预防外科手术造成的恶性呕吐以及治疗肿瘤患者放化疗之后出现的胃肠不适症状，能够起到缓解胃肠胀气，保护胃肠黏膜，缓解病人的痛苦，减少放化疗的副作用。口服给药一般在放化疗前1-2小时服用，

4、市场上现有的盐酸托烷司琼口服溶液在长期存放过程中，盐酸托烷司琼在热、酸、碱、氧化和光照条件下均有不同程度的降解，导致制剂的含量下降、有关物质增多、颜色加深，主要原因是盐酸托烷司琼为吲哚甲酸衍生物，降解产物有吲哚-3-甲酸、吲哚-3-甲醛、a-托品醇、β-异构体等。本品的稳定性与本身结构有关，ph在4.3～5.7之间时稳定性较好，ph 偏低或是偏高都可影响产品的降解速率，目前还没有很好的方法减缓其降解。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种药物组合物和药物制剂及盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法，本发明提供的药物组合物具有高的盐酸托烷司琼稳定性，长期储存基本不会发生降解。

2、本发明提供了一种药物组合物，其包括：

3、盐酸托烷司琼；

4、和萜糖苷类。

5、本发明所述盐酸托烷司琼在本发明的药物组合物中作为药物活性成分。本发明所述萜糖苷类具体选自四环二萜糖苷中的一种或多种。更具体而言，所述萜糖苷类选自罗汉果苷、芍药苷和甜菊苷中的一种或多种，最优选选自甜菊苷（steviol glycosides, ste-g）。本发明所述盐酸托烷司琼和萜糖苷类的质量比为1：(0.8~1.2)，优选为1：0.9。在本发明的药物组合物中，所述萜糖苷类不仅发挥了矫味剂的作用，更重要的是发挥了稳定剂的作用，其结构中的糖苷键能够有效抑制托品醇酯水解，提高其在水中的稳定性。在本发明中，所述萜糖苷类通过与盐酸托烷司琼形成复合物，大大提高了盐酸托烷司琼在溶液中的稳定性。

6、本发明所述的药物组合物还包括枸橼酸和枸橼酸钠；所述枸橼酸和枸橼酸钠在本发明所述的药物组合物中作为ph调节剂，将ph调节为4.3~5.7，特别是调节ph为4.5~5.5，能够抑制主药的水解和氧化，进一步提高主药的稳定性。本发明所述盐酸托烷司琼、萜糖苷类、枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为1：(0.8~1.2)：0.4：0.7，优选为1：0.9：0.4：0.7

7、本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述任一技术方案所述的药物组合物和药学上可接受的添加剂。在本发明的某些实施例中，所述药物制剂的剂型为口服溶液、注射剂或片剂。在本发明的某些实施例中，所述药学上可接受的添加剂选自矫味剂、ph调节剂、增稠剂、抑菌剂、防腐剂和增溶剂中的至少一种。

8、本发明还提供了一种盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法，包括以下步骤：将上述任一技术方案所述的药物组合物在溶剂中混合，调节ph值为4.3~5.7，优选调节ph值为4.5~5.5，得到盐酸托烷司琼口服溶液。

9、具体而言，本发明所述的制备方法包括以下步骤：将枸橼酸、枸橼酸钠、甘油和水混合，降温至35℃以下，然后向其中加入盐酸托烷司琼和萜糖苷类，调节ph值，得到盐酸托烷司琼口服溶液。

10、更具体而言，本发明所述的制备方法在调节ph值后，还包括对所得到的溶液进行过滤和灌装，得到盐酸托烷司琼口服溶液。在本发明的一个实施例中，所述过滤具体为经0.45 μm和0.22 μm的pes滤芯过滤。在本发明的一个实施例中，所述灌装的体积为10 ml，采用10 ml的钠钙玻璃管制口服溶液瓶进行，所得到的盐酸托烷司琼口服溶液中的盐酸托烷司琼含量为5 mg。在本发明的一个实施例中，所得到的盐酸托烷司琼口服溶液的药液密度为1.002~1.009 kg/l。

11、本发明提供了一种药物组合物和药物制剂及盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法。本发明提供的药物组合物，包括：盐酸托烷司琼和萜糖苷类。本申请所述萜糖苷类能与盐酸托烷司琼形成复合物，大大提高盐酸托烷司琼在溶液中的稳定性；通过控制两者的重量比和ph值，盐酸托烷司琼还能得到进一步提高。试验表明，本发明提供的盐酸托烷司琼口服溶液进行加速试验6个月内乃至长期试验24个月内，本品含量稳定，有关物质变化较小，延长制剂的贮存期；同时本发明提供的制备方法，工艺简单、适于工业化生产。

1.一种药物组合物，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述萜糖苷类选自四环二萜糖苷中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述萜糖苷类选自罗汉果苷、芍药苷和甜菊苷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸托烷司琼和萜糖苷类的质量比为1：(0.8~1.2)。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括枸橼酸和枸橼酸钠；

6.一种药物制剂，其特征在于，其包括权利要求1~5中任一所述的药物组合物和药学上可接受的添加剂。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为口服溶液、注射剂或片剂。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的药液密度为1.002~1.009 kg/l。

9.一种盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的盐酸托烷司琼口服溶液的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甘油和水中的至少一种。