一类新型CES2抑制剂在制备防治化疗相关副作用药物中的用途

本发明涉及一类新型ces2抑制剂的制药新用途，属于医药。

背景技术：

1、2020年全球癌症统计数据显示，全球有1930万新发癌症病例和近1000万例死亡，其中包括190多万结直肠癌新发病例和93.5万多例死亡。结直肠癌约占癌症病例和死亡人数的10％。发病率居世界第三，死亡率居世界第二。结直肠癌临床治疗指南推荐伊立替康(cpt-11)作为晚期结直肠癌的治疗药物，大多数结直肠癌患者在确诊后接受一线姑息性化疗，这使得cpt-11作为标准一线化疗方案被广泛使用。虽然癌症患者可以从cpt-11中获益，但其不良反应仍然不可低估。cpt-11常见的不良反应主要包括骨髓抑制、中性粒细胞减少、胃肠道粘膜损伤、非酒精性脂肪性肝炎和剂量限制性腹泻。cpt-11引起的腹泻主要分为早发性腹泻和延迟性腹泻。延迟性腹泻主要发生在使用cpt-1124小时后。患者可能出现大便频率增加，甚至便血和休克。有报道称，使用cpt-11后发生迟发性腹泻的概率约为60％-87％，高剂量时腹泻发生率高达100％。甚至有因延迟性腹泻而死亡的报道。

2、目前，对于cpt-11等化疗药物引发的严重迟发性腹泻，癌症治疗指南建议在发生腹泻时立即使用洛哌丁胺(lpa)。然而，lpa治疗cpt-11所致迟发性腹泻的失败率仍然很高。这是因为lpa会引起严重的不良反应(包括便秘、腹痛、恶心和呕吐)。高剂量的lpa也可能增加肠梗阻的发生率。cpt-11引起的延迟性腹泻与羧酸酯酶2(ces2)的活性密切相关。因此，抑制肠道ces2活性可能有助于降低伊立替康相关毒性。这种策略可以阻断伊立替康在人体肠道中的水解过程，减少sn-38在肠道中的暴露，从而减轻伊立替康引起的腹泻。cpt-11的代谢过程证明ces2与其肠道毒性密切相关。然而，现有的ces2抑制剂不能满足应对迟发性腹泻的能力，反而因其自身的毒性加重了腹泻的严重程度。发明人通过高通量筛选首次鉴定出一批ces2抑制剂，通过抑制ces2，减少肠道内sn-38的积累，保护肠道黏膜，是应对cpt-11等化疗药物剂量限制性毒性的理想解决方案。此外，抑制ces2还能减轻化疗相关的肝肾毒性，可多方位改善化疗药物毒副作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类如下所示的ces2抑制剂或其可药用盐，为预防或/和治疗伊立替康等化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤等提供一类新药物。本发明人完全通过自身大量研究、实践和经验，优选出本发明所述的ces2抑制剂，相比现有技术，其具有意想不到的优异药理学特征。

2、

3、本发明涉及的化合物或其可药用盐在制备预防和/或治疗ces2介导疾病的药物中的用途。

4、其中，优选的，本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤的药物中的应用。

5、优选的，本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由ces2介导的化疗药物毒副作用的药物中的应用。

6、其中，优选的，本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由喜树碱类化疗药物诱导的腹泻、肠胃炎、胃肠溃疡的药物中的应用。

7、其中，优选的，所述的药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

8、其中，优选的，所述的药物为口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品。

9、其中，优选的，所述的药物包括片剂、栓剂、凝胶剂、油剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射液中的一种。

1.如下所示的化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗ces2介导疾病的药物中的用途：

2.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤的药物中的应用。

3.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由ces2介导的化疗药物毒副作用的药物中的应用。

4.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由喜树碱类化疗药物诱导的腹泻、肠胃炎、胃肠溃疡的药物中的应用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于：所述的药物为口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述的口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品包括片剂、栓剂、凝胶剂、油剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射液中的一种。