一类新型CES2抑制剂在制备防治化疗相关副作用药物中的用途

本发明涉及一类新型ces2抑制剂的制药新用途,属于医药。
背景技术:
1、2020年全球癌症统计数据显示,全球有1930万新发癌症病例和近1000万例死亡,其中包括190多万结直肠癌新发病例和93.5万多例死亡。结直肠癌约占癌症病例和死亡人数的10%。发病率居世界第三,死亡率居世界第二。结直肠癌临床治疗指南推荐伊立替康(cpt-11)作为晚期结直肠癌的治疗药物,大多数结直肠癌患者在确诊后接受一线姑息性化疗,这使得cpt-11作为标准一线化疗方案被广泛使用。虽然癌症患者可以从cpt-11中获益,但其不良反应仍然不可低估。cpt-11常见的不良反应主要包括骨髓抑制、中性粒细胞减少、胃肠道粘膜损伤、非酒精性脂肪性肝炎和剂量限制性腹泻。cpt-11引起的腹泻主要分为早发性腹泻和延迟性腹泻。延迟性腹泻主要发生在使用cpt-1124小时后。患者可能出现大便频率增加,甚至便血和休克。有报道称,使用cpt-11后发生迟发性腹泻的概率约为60%-87%,高剂量时腹泻发生率高达100%。甚至有因延迟性腹泻而死亡的报道。
2、目前,对于cpt-11等化疗药物引发的严重迟发性腹泻,癌症治疗指南建议在发生腹泻时立即使用洛哌丁胺(lpa)。然而,lpa治疗cpt-11所致迟发性腹泻的失败率仍然很高。这是因为lpa会引起严重的不良反应(包括便秘、腹痛、恶心和呕吐)。高剂量的lpa也可能增加肠梗阻的发生率。cpt-11引起的延迟性腹泻与羧酸酯酶2(ces2)的活性密切相关。因此,抑制肠道ces2活性可能有助于降低伊立替康相关毒性。这种策略可以阻断伊立替康在人体肠道中的水解过程,减少sn-38在肠道中的暴露,从而减轻伊立替康引起的腹泻。cpt-11的代谢过程证明ces2与其肠道毒性密切相关。然而,现有的ces2抑制剂不能满足应对迟发性腹泻的能力,反而因其自身的毒性加重了腹泻的严重程度。发明人通过高通量筛选首次鉴定出一批ces2抑制剂,通过抑制ces2,减少肠道内sn-38的积累,保护肠道黏膜,是应对cpt-11等化疗药物剂量限制性毒性的理想解决方案。此外,抑制ces2还能减轻化疗相关的肝肾毒性,可多方位改善化疗药物毒副作用。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一类如下所示的ces2抑制剂或其可药用盐,为预防或/和治疗伊立替康等化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤等提供一类新药物。本发明人完全通过自身大量研究、实践和经验,优选出本发明所述的ces2抑制剂,相比现有技术,其具有意想不到的优异药理学特征。
2、
3、本发明涉及的化合物或其可药用盐在制备预防和/或治疗ces2介导疾病的药物中的用途。
4、其中,优选的,本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤的药物中的应用。
5、优选的,本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由ces2介导的化疗药物毒副作用的药物中的应用。
6、其中,优选的,本发明所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由喜树碱类化疗药物诱导的腹泻、肠胃炎、胃肠溃疡的药物中的应用。
7、其中,优选的,所述的药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
8、其中,优选的,所述的药物为口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品。
9、其中,优选的,所述的药物包括片剂、栓剂、凝胶剂、油剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射液中的一种。
技术特征:
1.如下所示的化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗ces2介导疾病的药物中的用途:
2.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗化疗药物引起的毒副作用、化疗药物诱导的早发/迟发性腹泻、化疗诱导的肠胃炎、化疗所致肝肾损伤、肿瘤的药物中的应用。
3.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由ces2介导的化疗药物毒副作用的药物中的应用。
4.权利要求1所述化合物或其可药用的盐在制备预防和/或治疗由喜树碱类化疗药物诱导的腹泻、肠胃炎、胃肠溃疡的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求1-5任一项所述的应用,其特征在于:所述的药物为口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品。
7.根据权利要求6所述的药物,其特征在于:所述的口服制剂、直肠给药制剂、舌下含服或注射制剂产品包括片剂、栓剂、凝胶剂、油剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射液中的一种。
技术总结
本发明公开了一系列CES2抑制剂及其在制备药物中的用途,本发明属于生物医药领域。本发明首次发现多个化合物可通过强效抑制CES2酶活性,从而改善化疗药物诱导的毒副作用。相比现有一线治疗药物,可发挥更优的体内外疗效和用药安全性,具有更广阔的应用前景。
技术研发人员:李政,张陆勇,曹志军
受保护的技术使用者:广东药科大学
技术研发日:
技术公布日:2024/11/26
技术研发人员:李政,张陆勇,曹志军
技术所有人:广东药科大学
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