一种逆转肺癌三代EGFR-TKI奥希替尼耐药性的药物

本发明涉及医药，尤其涉及一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物。

背景技术：

1、晚期肺癌患者的5年生存率低于5％，针对egfr基因敏感突变或alk融合基因的肺腺癌，靶向治疗的客观缓解率达55％-90％，显著改善了肺癌预后。对于晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者，尤其是具有可驱动基因突变的肿瘤，egfr突变(egfrm)最为常见，特别影响年轻女性和无或少量吸烟者。经典egfr突变包括第19外显子缺失(del19)和第21外显子点突变(l858r)，占egfr突变的80％-85％，其余10％-15％的突变主要位于第18-21外显子，疗效较差。

2、对于egfrm晚期nsclc并有del19或l858r突变的患者，egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)的一线治疗已成标准。第三代tki奥希替尼凭借更长的无进展生存期(pfs，平均18.9个月)、总生存期(os，平均38.6个月)、更高的颅内反应率及较小的毒性而优于第一代tki(厄洛替尼、吉非替尼)。近期研究的联合疗法策略，如化疗结合tki或新型egfr导向疗法，有望超越单药tki的效果。尽管取得了一定成功，但获得性治疗抵抗和中枢神经系统(cns)进展仍是主要挑战。

3、奥希替尼的获得性耐药是不可避免且多样化的，耐药机制包括：(1)获得egfr的第二位点突变；(2)某些通路的上调，即使没有egfr也促进癌信号传导；(3)转化为小细胞肺癌；(4)药物在庇护部位(如中枢神经系统)的渗透不足。第一代egfr tki的耐药通常由egfrt790m突变引起，但第三代egfr tki奥希替尼的耐药更为多样。由于可操作的耐药机制少见，大多数奥希替尼治疗后的疾病进展患者，其二线标准选择通常为经验性铂类双联化疗。多项试验已设计出来应对奥希替尼治疗后进展且缺乏明确耐药机制的患者，包括egfr/met联合化疗，以及免疫检查点抑制剂(icis)与化疗及血管内皮生长因子抑制剂(vegfi)的组合研究。

4、在mariposa-2试验中，对奥希替尼治疗后疾病进展的657例患者，随机分配到以下组别：含或不含amivantamab(埃万妥单抗，一种egfr-met双特异性抗体)的铂双联化疗，或者铂双联化疗加入amivantamab与拉泽替尼(第三代egfr tki)的第三组。与单独化疗相比，将amivantamab(无论是否联合拉泽替尼)添加至化疗，显著提高了无进展生存期：amivantamab+化疗组与amivantamab+拉泽替尼+化疗组的中位pfs分别为6.3个月(风险比[hr]，0.48；95％ci，0.36-0.64)和8.3个月(hr，0.44；95％ci，0.35-0.56)，而单独化疗的中位pfs为4.2个月。amivantamab组常见的副作用包括输液反应(寒战、潮红、呼吸困难、胸痛、恶心/呕吐)，egfr和met介导的黏膜皮肤毒性和静脉血栓栓塞，这引发了关于该方案耐受性的担忧[9]。重要的是，在chrysalis研究的e队列中，未接受化疗的met增强肿瘤患者中，amivantamab联合拉泽替尼的客观缓解率仅为29％(95％ci，13-49)，中位pfs为4.1个月(95％ci，1.4-9.5)。因此，当无法识别或利用的耐药机制存在时，铂双联化疗在奥希替尼之后仍然是治疗的核心部分。

5、在mariposa-2试验中，657例奥希替尼治疗后疾病进展的患者被随机分配至以下组别：不含或含amivantamab(埃万妥单抗，egfr-met双特异性抗体)的铂双联化疗组，或铂双联化疗加amivantamab和拉泽替尼(第三代egfr tki)组。添加amivantamab(不论是否联合拉泽替尼)至化疗显著提高了无进展生存期：amivantamab+化疗组和amivantamab+拉泽替尼+化疗组的中位pfs分别为6.3个月(hr，0.48；95％ci，0.36-0.64)和8.3个月(hr，0.44；95％ci，0.35-0.56)，而单独化疗为4.2个月。amivantamab组常见副作用包括输液反应(如寒战、潮红、呼吸困难等)、黏膜皮肤毒性和静脉血栓，这引发耐受性担忧。在chrysalis研究的e队列中，未接受化疗的met增强肿瘤患者中，amivantamab与拉泽替尼的客观缓解率仅为29％(95％ci，13-49)，中位pfs为4.1个月(95％ci，1.4-9.5)。因此，铂双联化疗在无可识别或利用耐药机制时仍是奥希替尼后的核心治疗。

6、然而，含铂双药化疗但是存在迅速耐药和毒副作用大的问题。因此，亟需开展非小细胞肺癌三代tki耐药相关机制研究，探索克服三代tki耐药的新方式。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提出了一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物，克服了非小细胞肺癌三代egfr-tki奥希替尼的耐药性。

2、本发明的技术方案是这样实现的：一方面，本发明提供了一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物，所述药物为脂肪通路抑制剂ctpi-2、gl、orlistat和etomoxir中的一种。

3、在以上技术方案的基础上，优选的，所述药物的剂型为片剂、颗粒、胶囊、口服液和注射液中的一种。

4、在以上技术方案的基础上，优选的，所述药物为脂肪通路抑制剂orlistat。

5、另一方面，本发明还提供了orlistat联合奥希替尼在制备治疗肺小细胞癌药物中的应用。

6、本发明的一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物相对于现有技术具有以下有益效果：本方案通过细胞体外实验证明脂肪酸通路抑制剂能够有效逆转三代egfr-tki奥希替尼耐药性，其中已经用于临床肥胖症治疗的成药奥利司他具有显著效果。通过小鼠体内试验证明奥利司他口服联合奥希替尼无明显毒性反应且能够有效克服奥希替尼耐药。

1.一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物，其特征在于：所述药物为脂肪通路抑制剂ctpi-2、gl、orlistat和etomoxir中的一种。

2.如权利要求1所述的一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物，其特征在于：所述药物的剂型为片剂、颗粒、胶囊、口服液和注射液中的一种。

3.如权利要求1所述的一种逆转肺癌三代egfr-tki奥希替尼耐药性的药物，其特征在于：所述药物为脂肪通路抑制剂orlistat。

4.orlistat联合奥希替尼在制备治疗肺小细胞癌药物中的应用。