一种硝苯地平双释放控释片及其制备方法与流程

本发明属于医药，是一种含有活性药物硝苯地平双释放控释制剂及其制备方法，通过速释和控释技术相结合，改善了渗透泵控释制剂初期释药时滞问题，药物在临床治疗上即效和长效相结合，保障了药物持久稳定的全程临床治疗效果。利用吸附性强稳定性好的高分子材料组方，提高了产品释放度的稳定性和生产工艺通顺性。

背景技术：

1、硝苯地平（nifedipine）为二氢吡啶类第一代钙离子拮抗剂降血压药物，化学名为2,6-二甲基-4（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛等病症。硝苯地平普通制剂主要有片剂和胶囊剂，口服后吸收和消除的速度较快，为维持临床疗效每天需要多次（3-4次）服药，在体内形成较高的血药浓度峰谷现象，药效持续时间短并且具有水肿、头痛、皮疹和便秘等不良反应。硝苯地平缓控释制剂主要有缓释片、缓释胶囊和控释片等剂型，缓控释制剂减少服药次数，每天服药1-2次，降低了体内血药浓度的峰谷现象，也进一步降低了药物不良反应，提高了药物的生物利用度，稳定了临床治疗效果。

2、硝苯地平双释放控释片采用了双层推拉式渗透泵控释技术，由药物层和助推层以及半渗透膜组成，在药物层半渗透膜表面打一个或多个释药小孔，通过调整半渗透膜水分的渗透速度和药物层以及助推层的渗透压控制药物的释放。硝苯地平控释片一天服药一次，可维持药效24小时，生物利用度由普通制剂的60%提高至80%，普通制剂的口服达峰时间为30-45min，半衰期为2-3小时，控释片的口服达峰时间为6小时，半衰期延长至8小时以上，解决了普通制剂的突释现象，避免了血药浓度波动幅度较大的问题，更加有效地降低了药物的不良反应，更加稳定了临床降血压治疗效果。渗透泵控释技术是当前口服难溶性药物制备缓控释制剂技术水平最高的技术，也是当前缓控释口服固体制剂药物研究的热点难点技术。

3、硝苯地平控释片目前国外上市的有德国拜耳公司开发的adalat gits（拜新同）和美国辉瑞公司开发的procardia xl， 国内上海现代公司、北京红林公司、德州德药公司等企业均有产品生产上市。渗透泵控释片口服后，水分溶解半渗透膜中的水溶性成分从而形成孔道，水分再通过半渗透膜的孔道进入到双层片的药物层和助推层，药物层和助推层中的膨胀剂高分子材料和促渗透压无机盐吸收水分体积增大并且软化，由于半渗透膜的相对固化和所包涵体积的相对固定，药物层受到挤压逐渐从释药小孔中释放药物。半渗透膜中水溶性成分的溶解和药物层以及助推层膨胀高分子材料的吸水膨胀需要一定的时间，致使药物口服后约2小时才释放药物。药物释放速度比较均匀是渗透泵控释制剂的显著优点，但也存在释药初期药物释放迟滞的不足，影响患者用药后的及时治疗。经过对硝苯地平控释片专利查询，北京红林制药有限公司（cn200610113984.x）、上海华联制药有限公司（cn95113357.8）和合肥华方制药有限公司（cn201110049292.4）的专利均为推拉式渗透泵控释技术，均为常规渗透泵处方工艺，均存在释药初期药物释放迟滞的缺点。

4、由于药物层和助推层中含有膨胀剂高分子材料，此类高分子材料具有粘结性，北京红林制药有限公司（cn200610113984.x）以及石药集团中奇制药技术公司（cn103565769.a）等均以流化床为制粒设备，分别以一定浓度的有机溶剂（如乙醇）和一定浓度的水溶性纤维素水溶液或混悬液作为粘合剂进行制粒。流化床操作周期长、批量小并且生产工序繁杂，以有机溶剂为粘合剂生产具有安全隐患同时产品的有机溶剂残留也易造成不良反应，以一定浓度的水溶性纤维素水溶液或混悬液作为粘合剂易造成颗粒细度和硬度的差异，易造成压片质量问题从而对产品质量均一性产生不利影响。在助推层组方中多用高分子量粘结性较大的聚氧乙烯组方，由于高分子量聚氧乙烯易氧化降解，在一定程度上影响产品释放度的稳定性。

技术实现思路

1、本发明属于医药技术领域，是一种含有活性药物硝苯地平的双释放控释制剂及其制备方法，通过速释和控释技术相结合，克服一般渗透泵控释技术处方工艺存在初期释药时滞的缺点，保障了药物的即效和长效临床治疗效果。

2、本发明克服渗透泵控释片初期释药时滞问题，在控释药物部分外层以薄膜包衣的形式包覆速释药物，提高了药物的即效性。渗透泵控释制剂口服后水分通过控释半渗透膜进入片芯，药物层和助推层控释辅料吸水膨胀产生药物释放推动力，水分渗入片芯需要一定的时间，一般口服用药1-2小时后才开始有药物逐渐释放。渗透泵控释制剂初期的释药时滞影响了药物的临床治疗效果，本发明通过在控释药物部分附着速释药物改善了时滞问题，药物口服后即有药物释放产生药效，随后控释药物部分逐渐释放，解决了控释药物释药初期时间段药效的空档问题，提高了临床治疗效果。

3、本发明专利在组方中充分利用高分子材料的特点，将粘性不同的物料协同组方，将制备颗粒掌握至适宜的程度，解决了药物层和助推层制粒粘结问题，提高了大生产的通顺性。 在药物片芯助推层组方设计中，在采用吸水性强更加稳定的高分子材料（如低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮共聚物）进行组方，在组方中也有膨胀性好但吸湿性较差的高分子材料（如羧甲基淀粉钠），避免了因高分子量聚氧乙烯易分解所造成的产品稳定性问题，解决了制粒软材粘稠粘网、颗粒坚硬以及压片硬斑等生产工艺问题，也减少了药物的吸潮程度更加保证药物的稳定性。

4、本发明硝苯地平双释放控释片药物释放由速释部分和控释部分组成，速释部分以包衣的形式附着于控释部分，控释部分由药物层、助推层、半渗透膜以及激光孔组成。速释部分主要有药物、稀释剂和粘结剂组成；控释部分药物层由药物、载体膨胀剂、渗透压促进剂、润滑助流剂等组成；控释部分助推层由载体膨胀剂、渗透压促进剂、润滑助流剂等组成；控释部分半渗透膜主要由水不溶性纤维素、增塑剂和致孔剂等组成；薄膜衣主要由水溶性纤维素、固化剂、增塑剂和遮光着色剂等组成。药物各部分组成有如下比例范围：速释部分占10-20%、控释部分药物层占40-70%、控释部分助推层占20-50%、控释部分半渗透膜占10-20%、薄膜衣占2-5%。

5、进一步，硝苯地平双释放控释片速释部分主要由药物、稀释剂和粘结剂组成，其中药物占10-20%、稀释剂占40-80%、粘结剂占10-20%，稀释剂主要由淀粉、可压性淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、二氧化钛等材料组成，粘结剂主要以羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物等材料组成。

6、进一步，硝苯地平双释放控释片控释部分药物层由药物、载体膨胀剂、渗透压促进剂、润滑助流剂等组成，其中药物占10-30%、载体膨胀剂占60-90%、渗透压促进剂占20-40%、润滑助流剂占2-10%，载体膨胀剂主要包括聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、卡波姆、羟丙甲基纤维素等，渗透压促进剂主要包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾和硫酸钠等，润滑助流剂主要包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。

7、本发明硝苯地平双释放控释片控释部分助推层由载体膨胀剂、渗透压促进剂、润滑助流剂等组成，其中载体膨胀剂占60-90%、渗透压促进剂占20-40%、润滑助流剂占2-10%，载体膨胀剂主要包括聚乙吡咯烷酮共聚物、卡波姆、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠等，渗透压促进剂主要包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾和硫酸钠等，润滑助流剂主要包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。

8、本发明硝苯地平双释放控释片控释部分半渗透膜主要由水不溶性纤维素、增塑剂和致孔剂等组成，其中水不溶性纤维素占60-90%、增塑剂占10-20%、致孔剂占10-20%，水不溶性纤维素主要包括醋酸纤维素、乙基纤维素等，增塑剂主要包括丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等，致孔剂主要包括各种分子量的聚乙二醇。

9、本发明硝苯地平双释放控释片薄膜衣主要由水溶性纤维素、固化剂、增塑剂和遮光着色剂等组成，其中水溶性纤维素占40-80%，固化剂占20-50%，增塑剂占2-10%，遮光着色剂占2-10%，水溶性纤维素主要包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，固化剂主要包括滑石粉、二氧化钛、二氧化硅、硬脂酸镁、硫酸钙等，增塑剂主要包括甘油、丙二醇、聚乙二醇等，遮光着色剂主要包括红氧化铁、棕氧化铁、苋菜红、苹果绿等。

10、本发明的目的还在于提供一种硝苯地平双释放控释片制备方法，通过对生产设备设施的改进，充分利用药物层和助推层高分子材料的粘性特点，以水为粘合剂用雾化形式搅拌条件下加入，直接制备成适宜的颗粒。该方法生产简便环保，生产工艺通顺，产品质量稳定，避免了制粒环节有机溶剂的利用和产品有机溶剂的残留，进一步提高了产品临床应用的安全性。在制粒工艺中利用常规的高速湿法制粒或沸腾床制粒，大生产化通顺地制得易于压片的颗粒。压片实现大生产化，片面光洁、硬度适中，适合进行下一步的半渗透膜包衣生产。控释半渗透膜包衣利用高效包衣机进行生产，对高效包衣机进行进风温湿度控制和有机溶剂回收改造，对喷枪装置也进行了改造，保证包衣膜的片间均一性和批间均一性。

11、本发明硝苯地平双释放控释片控释部分制备方法为控释部分药物层和助推层分别以水为粘合剂以雾化形式制备颗粒，将药物层和助推层颗粒压制双层片，再在双层片外层包半渗透膜，在药物层半渗透膜面以激光打一小孔。速释部分制备方法为以水为溶剂将速释组分制备成混悬液，以包衣形式包覆于控释部分外层。以水为溶剂将薄膜衣组分制备成混悬液，以包衣形式包覆于速释部分外层。

12、本发明硝苯地平双释放控释片速释部分的制备方法是将药物层、稀释剂和粘结剂混合均匀，用一定量水加入至上述混合均匀原辅料中，搅拌适宜制备成混悬液，以喷雾包衣形式均匀喷洒包覆于控释部分外层。

13、本发明硝苯地平双释放控释片控释部分药物层颗粒的制备方法是将药物、载体膨胀剂和渗透压促进剂混合均匀，以水为粘合剂以雾化形式用流化床或湿法制粒机制粒，颗粒干燥后加入润滑助流剂，混合均匀作为压片用的药物层颗粒。

14、本发明硝苯地平双释放控释片控释部分助推层颗粒的制备主要由载体膨胀剂和渗透压促进剂混合均匀，以水为粘合剂以雾化形式用流化床或湿法制粒机制粒，颗粒干燥后加入润滑助流剂，混合均匀作为压片用的助推层颗粒。

15、本发明硝苯地平双释放控释片半渗透膜部分的制备主要由丙酮、乙醇、异丙醇等有溶剂的一种或几种作为溶剂，将半渗透膜部分组成成分溶解，制备成溶解均匀的半渗透膜包衣溶液，在包衣机内均匀喷浆包覆于控释部分外表面。

16、本发明硝苯地平双释放控释片薄膜包衣部分的制备主要用水将薄膜包衣组成成分溶解，制备成溶解或混悬均匀的薄膜包衣液，在包衣机内均匀喷浆包覆于速释部分外层。

17、 根据本发明制备的硝苯地平双释放控释片，于40±2℃、相对湿度75%±5% 的恒温恒湿箱中加速考察6 个月及在25±2℃、相对湿度75%±5% 的条件下存放2年，硝苯地平双释放控释片的外观性状、有关物质、溶出度及含量与0 月比较均无明显变化，据此推断按照本发明的硝苯地平控释片可使制剂有效期达2年以上。