用于治疗皮肤增殖性病症和其他皮肤病况的方法和组合物与流程

本实施方案涉及皮肤病况治疗的领域。更具体地，本实施方案涉及用于局部治疗表现出细胞增殖增加的疾病的方法和组合物，所述疾病例如银屑病和角化棘皮瘤。

背景技术：

1、许多不同原因引起的皮肤病症表现为某些皮肤细胞的增殖率增加。这些皮肤病症包括银屑病、角化棘皮瘤、红斑痤疮和瘢痕瘤。皮肤型银屑病，也称为斑块状银屑病，是一种常见疾病，仅在美国每年就有超过300万患者患病。皮肤银屑病是一种慢性炎症性疾病，可在皮肤上表现为皮疹、干燥、裂纹、片状剥落(flakiness)、脱皮、小肿块、增厚和/或发红。点滴状银屑病是银屑病的另一种形式，它与斑块状银屑病相比不太常见，但更严重，表现为通常呈泪滴状的小红点。

2、皮肤银屑病的常规局部治疗包括皮质类固醇、维生素d类似物、0.05％-0.1％他扎罗汀、3％-10％水杨酸、甲氨蝶呤和20％液态碳馏出物(lcd)溶液。对于轻度至中度银屑病，通常联合局部维生素d和类固醇。施用维生素d可能会抑制细胞复制，这可能是通过增加细胞钙的摄取来实现的，但是维生素d也可能会增加红斑痤疮的发展，并且对于患银屑病的头皮或更严重的银屑病无效。银屑病最常见的形式是斑块状银屑病，表现为明显增厚的角质层或角蛋白痂的斑块。斑块作为药物渗透的阻碍。不幸的是，甲氨蝶呤的治疗窗很窄，过量应用会产生毒性。目前还没有用于皮肤银屑病的令人满意的疗法。

3、已经付出许多努力以通过利用免疫抑制来治疗这些病况。靶向白细胞介素-17(il17)或其配体(il17a)、白细胞介素-23(il23)或肿瘤坏死因子α(tnf-α)的抗细胞因子生物制剂，或小分子药物apremilast(由amgen inc.，thousand oaks，ca以商品名销售)、一种抑制类风湿性滑膜细胞产生tnf-α的磷酸二酯酶4(pde4)的选择性抑制剂等，正越来越多地用于治疗银屑病。这些药物虽然最初是活性的，但在低发生率下具有严重毒性的风险，包括癌症和激活结核病。此外，这些疗法中的许多仅试图中断高度复杂和冗余的复制刺激网络中的一个步骤。

4、几十年来，银屑病等病况的炎症方面也一直是深入研究的目标。在2005年，namazi(“cannabinoids,loratadine and allopurinol as novel additions to theantisporiatic ammunition”,journal of the european academy of dermatology andvenerology,vol.19,pp.319-322,(2005)，以引入的方式并入本文)提出大麻素类、氯雷他定和别嘌呤醇作为可能有助于治疗这些病况的药物。

5、namazi引用别嘌呤醇作为一种具有自由基清除活性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有推测的改善银屑病相关炎症的能力。如果别嘌呤醇通过破坏黄嘌呤氧化酶介导的自由基清除活性来有效治疗银屑病，则可以预期羟嘌呤醇(别嘌呤醇的唯一活性代谢物，其负责黄嘌呤氧化酶抑制)将通过黄嘌呤氧化酶抑制机制更有效地治疗银屑病。别嘌呤醇抑制细胞间粘附分子-1(icam-1)、p2x和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)的产生。

6、rodemer已经局部使用别嘌呤醇来预防名为“手足”综合征的化疗药物的皮肤毒性(参见，例如，美国专利号8,623,878)。然而，rodemer随后使用别嘌呤醇进行的临床试验完成了累积，但未达到其临床疗效终点。

7、salim建议将别嘌呤醇或羟嘌呤醇与磺酰甲烷磺酸盐一起局部用于许多疾病(参见，例如，wo 94/05291和wo 94/05293)，但是salim的相关出版著作被出版商认为是欺诈性的而大量撤回(参见hammerschmidt等人,“allegations of impropriety in manuscriptsby aws s.salim:examination and withdrawal of journalgis”,j.lab.clin.med.,vol.123,pp.795-799(1994))。salim没有建议将银屑病列为可以用任一种药物治疗的病况。关于口服应用，别嘌呤醇已经在长期的临床应用中用作痛风和某些类型肾结石的口服治疗。

8、关于口服使用别嘌呤醇治疗银屑病存在令人困惑和矛盾的报道。viglioglia等人("allopurinol in psoriasis",dermatologica,vol.141,pp.203-207(1970))报道了用别嘌呤醇治疗银屑病在50％的病例中有极好的结果，在34％的病例中有良好的结果，在16％的病例中有中等的结果。

9、然而，在随后的双盲交叉研究中，口服别嘌呤醇在银屑病的治疗中并没有显示出比安慰剂更好的效果(参见feuerman等人,"allopurinol in psoriasis-a double blindstudy",british journal of dermatology,vol.89,pp.83-86(1973))。

10、如上所述，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性物质是羟嘌呤醇。羟嘌呤醇是唯一已知的负责抑制黄嘌呤氧化酶的别嘌呤醇代谢物。如果namazi关于黄嘌呤氧化酶抑制的建议是正确的，那么可以预期羟嘌呤醇将是一种与别嘌呤醇相比更好的治疗银屑病的方法，并且别嘌呤醇不会被用作治疗药物。

11、研究羟嘌呤醇而不是别嘌呤醇的另一个原因是，与羟嘌呤醇不同，别嘌呤醇长期以来被认为会导致人体内重要能量中间体磷酸核糖焦磷酸(prpp)的有害消耗(参见，例如fox等人,“depletion of erythrocyte phosphoribosylpyrophosphate in man:a newlyobserved effect of allopurinol”,the new england journal of medicine,vol.283,pp.1177-1182(1970)，以引用的方式并入本文)。因此，如果是真的，羟嘌呤醇而不是别嘌呤醇将是比别嘌呤醇更有活性并且更安全的药物。在花费了大量的时间和资源后，完全出乎意料的是，本研究表明别嘌呤醇比羟嘌呤醇更有活性并且毒性更低。

12、事实上，由于上述对羟嘌呤醇和别嘌呤醇的已公开文献的详细综述非常令人信服地证明了羟嘌呤醇作为局部用药优于别嘌呤醇，因此为了使用羟嘌呤醇而不是别嘌呤醇，花费了大量的时间和金钱资源来准备、提交和辩护于2020年2月13日公开的美国专利申请公开号2020/0046703。在羟嘌呤醇优于别嘌呤醇的确认性实验室测试决定性地失败后，这项专利申请被放弃。

13、迫切需要用于银屑病和其他以细胞增殖增加为标志的皮肤病症的安全有效的治疗。广泛抑制细胞增殖会带来显著副作用的风险。例如，抑制组织损伤后的所有生长破坏了自然愈合过程，并且是任何细胞生长抑制策略的关注点。

14、理想的治疗方法是通过抑制对细胞复制至关重要的非冗余途径来减少细胞复制，同时不抑制重要的细胞基线和挽救功能以保持活力。

15、本研究最初试图通过使用别嘌呤醇代谢物羟嘌呤醇(抑制黄嘌呤氧化酶的专性别嘌呤醇代谢物)抑制黄嘌呤氧化酶来探索治疗银屑病的可能性。

技术实现思路

1、在本公开的一些方面，提供了包含别嘌呤醇或其药学上可接受的盐和辅剂(co-agent)或其药学上可接受的盐的局部药物制剂。

2、在本公开的其它方面，提供了治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的患者应用包含别嘌呤醇或其药学上可接受的盐和辅剂或其药学上可接受的盐的局部制剂。