一种温敏性视黄醇类脂质载体及其制备方法与应用与流程

本发明涉及生物医药，具体涉及一种温敏性视黄醇类脂质体及其制备方法与应用。

背景技术：

1、视黄醇，也被称为维生素a或a醇，是一种脂溶性维生素，具有多种生物活性。它在人体内参与细胞生长、分化和发育等多种生物学过程。在化妆品领域，视黄醇因其显著的抗老化、去皱、祛痘和调节肤色等功效而备受推崇。

2、然而，视黄醇在化妆品应用中的遇到了挑战。首先，视黄醇在光照、氧气、高温等条件下容易发生降解，导致其活性降低，导致货架期内，视黄醇含量已经微乎其微。其次，视黄醇是一种脂溶性活性物，其水溶解度较很低，化妆品配置前期，通常溶解于油相中，再进行后续乳化形成所需的产品，或者通过视黄醇包裹中间体，在化妆品配置的后期，直接加入产品中，难以在化妆品配方中达到理想的浓度，限制了其功效的发挥。由于视黄醇的本身的性质，往往导致视黄醇的皮肤生物利用率比较低。最后，视黄醇类的产品由于部分消费者耐受性问题，导致该部分消费者在使用含视黄醇的化妆品时可能会出现皮肤干燥、红斑、脱屑等不良反应，影响了产品的使用体验和消费者的接受度。

3、因此，目前化妆品行业内针对上述问题主要的解决技术方案为包裹体载体技术，通过载体将视黄醇包裹既能延缓视黄醇的化学稳定性，又能增强视黄醇的皮肤生物利用率，同时由于载体的缓释作用，降低视黄醇的刺激性。发明人将市面上用于化妆品的视黄醇包裹体类产品，进行了高温加速测试，视黄醇的周降解率都比较高，例如包裹产品视黄醇纳米乳，45℃加速实验2周出现破乳飘油现象，且周降解率大于10%以上包裹产品mutisal®retinol视黄醇粉末，在水及油中均不溶，45℃加速实验2周，没有任何外观上的变化，但周降解率也大于10%。因此，目前化妆品行业内缺乏高稳定性的视黄醇包裹体产品，也大大限制了视黄醇的广泛应用。

4、脂质体是一种由卵磷脂双分子层组成的脂质载体系统，具有良好的生物相容性和稳定性。脂质体的主要成分为卵磷脂，也是人体细胞膜的主要成分，卵磷脂具有很好的生物相容性，在生物、制药及化妆品行业使用的载体系统中作为包裹载体的膜材成为主流。

5、泊洛沙姆407（poloxamer 407）是一种温敏嵌段共聚物，分子量在9840到14600之间，具有乳化、增溶和润湿等功能，泊洛沙姆407水溶液独特性质之一是它的温敏性，即在低于体温（37℃）时表现为液体状态，而高于体温（40℃）时转变为凝胶体状态。这种温度敏感的特性使得泊洛沙姆407在医药领域具有潜在的应用价值。

6、因此，克服现有技术中视黄醇稳定性差的应用问题，从而提供一种高稳定、低刺激的具有缓慢释放的视黄醇类脂质载体系统是当前研究的热点。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明旨在提供一种温敏性视黄醇类脂质载体及其制备方法与应用。本发明提供的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.1%-15%视黄醇类活性物、1%-20%油脂、1%-15%卵磷脂、0.05%-5%抗氧化剂、0.1%-25%泊洛沙姆、0.1%-5%防腐剂，余量为去离子水，ph为6-8。所述的温敏性视黄醇类脂质载体高温加速稳定性高，月保留率大于85%，不易变色，且不破乳不飘油。另外，改温敏性视黄醇类脂质载体具有温度敏感缓慢释放特性，有利于视黄醇类脂质载体在化妆品护肤应用中缓慢释放，且能够降低视黄醇类活性物在化妆品护肤应用中的刺激性。

2、为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种温敏性视黄醇类脂质载体，其特征在于，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.1%-15%视黄醇类活性物、1%-20%油脂、1%-15%卵磷脂、0.05%-5%抗氧化剂、0.1%-25%泊洛沙姆、0%-5%防腐剂，余量为去离子水；所述的温敏性视黄醇类脂质载体的ph为6-8。

4、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.1%-0.5%、0.5%-1%、1%-2%、2%-3%、3%-4%、4%-5%、5%-6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%、10%-11%、11%-12%、12%-13%、13%-14%或14%-15%视黄醇类活性物。

5、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：1%-2%、2%-3%、3%-4%、4%-5%、5%-6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%、10%-11%、11%-12%、12%-13%、13%-14%、14%-15%、15%-16、16%-17%、17%-18%、18%-19%或19%-20%油脂。

6、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：1%-2%、2%-3%、3%-4%、4%-5%、5%-6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%、10%-11%、11%-12%、12%-13%、13%-14%或14%-15%卵磷脂。

7、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.05%-0.1%、0.1%-0.5%、0.5%-1%、1%-2%、2%-3%、3%-4%或4%-5%抗氧化剂。

8、优选地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.1%-2.5%抗氧化剂。

9、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0.1%-1%、1%-2%、2%-3%、4%-5%、5%-6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10%、10%-11%、11%-12%、12%-13%、13%-14%、14%-15%、15%-16、16%-17%、17%-18%、18%-19%、19%-20%、20%-21%、21%-22%、22%-23%或24%-25%泊洛沙姆。

10、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体按质量百分比包括：0%-0.1%、0.1%-0.5%、0.5%-1%、1%-2%、2%-3%、3%-4%或4%-5%防腐剂。

11、具体地，所述的视黄醇类活性物包括但不限于：视黄醇、视黄醇丙酸脂、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇醋酸酯、视黄醛、视黄酸、羟基频哪酮视黄酸酯、生育酚视黄酸酯、视黄醇视黄酸酯中的一种及或多种。

12、优选地，所述的视黄醇类活性物包括：视黄醇、视黄醇丙酸脂、视黄酸、羟基频哪酮视黄酸酯中的一种及或多种。

13、具体地，所述的油脂包括但不限于：大豆油、橄榄油、玉米胚芽油、澳洲坚果油、葵花籽油、辛酸/癸酸甘油三酯、油酸甘油三酯、亚油酸甘油三酯、亚麻酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯、椰油醇辛酸/癸酸酯、霍霍巴油、角鲨烯、角鲨烷中的一种或多种。

14、进一步具体地，所述的油脂还包括：天然来源动植物油脂、甘油三酯类油脂、甘油二酯类油脂、蜡类油脂中的一种或多种。

15、优选地，所述的油脂包括：大豆油、辛酸/癸酸甘油三酯、椰油醇辛酸/癸酸酯、玉米胚芽油、橄榄油中的一种或多种。

16、具体地，所述的卵磷脂包括但不限于：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花卵磷脂中的一种或多种。

17、具体地，所述的卵磷脂的磷脂酰胆碱含量≥45%。

18、优选地，所述的卵磷脂的磷脂酰胆碱含量包括45%-50%、50%-55%、55%-60%、60%-65%、65%-70%、70%-75%、75%-80%、80%-85%、85%-90%、90%-95%或95%-100%。

19、进一步优选地，所述的卵磷脂的磷脂酰胆碱含量≥70%。

20、再进一步优选地，所述的卵磷脂的磷脂酰胆碱含量≥90%。

21、具体地，所述的抗氧化剂包括但不限于：生育酚、生育酚醋酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、2,6-二叔丁基对甲酚、植物甾醇、艾地苯、辅酶q10、虾青素、阿魏酸、季戊四醇四酯或二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇中的一种或多种。

22、优选地，所述的抗氧化剂包括：生育酚、辅酶q10、2,6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚、阿魏酸中的一种或多种。

23、优选地，所述的泊洛沙姆为：泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。

24、具体地，所述的防腐剂包括但不限于：1,2戊二醇、1,2己二醇、1,2辛二醇、乙基己基甘油、苯氧乙醇、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸中的一种或多种。

25、优选地，所述的防腐剂为1,2戊二醇和/或1,2己二醇。

26、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的ph为6.5-7.5。

27、优选地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的ph为6.5-6.6、6.6-6.7、6.7-6.8、6.8-6.9、6.9-7.0、7.0-7.1、7.1-7.2、7.2-7.3、7.3-7.4或7.4-7.5。

28、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的ph调节剂包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氨丁三醇、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、4-羟乙基哌嗪乙磺酸、2-（n-吗啉代）乙磺酸、2-（n-吗啉代）丙磺酸或2-（n-吗啉代）丙磺酸中的一种或多种。

29、优选地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的ph调节剂包括：氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、4-羟乙基哌嗪乙磺酸中的一种或多种。

30、具体地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的粒径≤500nm。

31、优选地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的粒径≤350nm。

32、进一步优选地，所述的温敏性视黄醇类脂质载体的粒径为40-320nm。

33、第二方面，本发明提供了上述温敏性视黄醇类脂质载体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

34、s1、将油脂、卵磷脂、抗氧化剂混合，搅拌溶解，形成卵磷脂油溶液；

35、s2、将视黄醇类活性物加入至步骤s1形成的卵磷脂油溶液中，搅拌溶解，形成视黄醇类卵磷脂油溶液；

36、s3、将泊洛沙姆、防腐剂加入去离子水中，搅拌溶解，形成泊洛沙姆水溶液；

37、s4、将步骤s2形成的视黄醇类卵磷脂油溶液与步骤s3形成的泊洛沙姆水溶液混合，乳化，形成视黄醇类脂质载体前体；

38、s5、视黄醇类脂质载体前体调节ph至6-8，均质，得到视黄醇类脂质载体。

39、具体地，步骤s1中所述的搅拌溶解的温度为：50-75℃。

40、优选地，步骤s1中所述的搅拌溶解的温度为：50-60℃。

41、进一步优选地，步骤s1中所述的搅拌溶解的温度为：60℃。

42、具体地，步骤s1中所述的搅拌溶解的条件为50-400rpm搅拌10-120min；

43、优选地，步骤s1中所述的搅拌溶解的条件为200-400rpm搅拌15-30min。

44、具体地，步骤s2中所述的搅拌溶解的条件为通入氮气，45-60℃，50-400rpm搅拌10-30min。

45、优选地，步骤s2中所述的搅拌溶解的条件为通入氮气，55℃，200-400rpm搅拌10-15min。

46、优选地，步骤s2中所述的通入氮气的浓度为99.99%。

47、具体地，步骤s3中所述的搅拌溶解的温度为：0-15℃。

48、具体地，步骤s3中所述的搅拌溶解的条件为50-400rpm搅拌10-30min。

49、优选地，步骤s3中所述的搅拌溶解的条件为100-200rpm搅拌10-30min。

50、具体地，步骤s3中所述的泊洛沙姆水溶液需要恒温；

51、优选地，步骤s3中所述的泊洛沙姆水溶液需要恒温至45-60℃。

52、进一步优选地，步骤s3中所述的泊洛沙姆水溶液需要恒温至50-60℃。

53、具体地，步骤s4中所述的乳化的条件为45-60℃，1000-8000rpm乳化5-30min。

54、优选地，步骤s4中所述的乳化的条件为50-60℃，3000-8000rpm乳化5-15min。

55、具体地，步骤s5中所述的ph为6.5-7.5。

56、优选地，步骤s5中所述的ph为6.5-6.6、6.6-6.7、6.7-6.8、6.8-6.9、6.9-7.0、7.0-7.1、7.1-7.2、7.2-7.3、7.3-7.4或7.4-7.5。

57、具体地，步骤s5中所述的均质方法为采用高压均质机或微射流。

58、优选地，步骤s5中所述的均质条件为700-1500bar均质循环3-8次。

59、第三方面，本发明提供了上述温敏性视黄醇类脂质载体在制备含有视黄醇类活性物的化妆品中的应用。

60、第四方面，本发明提供了包含上述温敏性视黄醇类脂质载体的化妆品。

61、优选地，所述的化妆品包括：面霜、面膜、眼霜、颈霜、护手霜、身体乳、保湿液、精华液、爽肤水、洗发水、护发素、沐浴露或洁面乳。

62、本发明的有益效果为：

63、（1）本发明提供的视黄醇类脂质载体，高温加速稳定性高，月保留率大于85%，不易变色，且不破乳不飘油。

64、（2）本发明提供的视黄醇类脂质载体，具有温度敏感缓慢释放特性，有利于视黄醇类脂质载体在化妆品护肤应用中缓慢释放。

65、（3）本发明提供的视黄醇类脂质载体，具有降低视黄醇类在化妆品护肤应用中的刺激性。