NTSR1抑制剂在治疗慢性鼻窦炎中的应用的制作方法

本申请涉及神经降压素受体1(ntsr1)抑制剂的新用途；具体地，涉及ntsr1抑制剂在制备治疗或预防慢性鼻窦炎、鼻息肉药物中的应用。

背景技术：

1、慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，crs)是指鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症，病程超过12周。crs是一种异质性疾。epos2012根据有无鼻息肉形成，将crs分为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis withnasalpolyps，crswnp)和不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis without nasalpolyps，crssnp)两种类型。crswnp因为疾病症状更严重、手术后复发率更高，是临床研究的重点。尽管目前crswnp的发病机制尚未阐明，但已经认识到crs不是一种单纯的疾病，而是多种因素共同作用下的有多种表现的异质性疾病。

2、神经降压素(neurotensin,nts)是一种广泛存在于中枢神经系统(cns)及外周神经系统(如胃肠道)的脑肠肽，它非均匀分布于脑组织的神经细胞、纤维和末梢，并且能够内分泌和旁分泌作用于多种器官。这种肽是由美国生理学家carraway和leeman首次于1973年从牛下丘脑中分离得到的。由于这种肽最先是在大脑发现并与神经元关系紧密，并且向预先接受麻醉的大鼠表皮血管局部给药后，能够引起其血管扩张而导致血压降低，故命名为神经降压素，又名神经紧张素。nts是中枢神经系统的一种神经递质和神经调节物，同时还是外周组织(主要是胃肠道)的一种局部激素。最近有文献发现，研究者通过高通量测序等手段首次揭示了nts在嗜酸性伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎组织样本中高表达。那么，nts为何能在嗜酸性慢性鼻窦炎中高丰度表达，它是否在crswnp发病中具有重要调控作用。

3、关于慢性鼻窦炎发病机制的研究很多，但仍未完全阐明。近年来研究热点集中于组织重塑，组织重塑会改变靶器官的组织结构，引起不可逆性损伤，给鼻窦炎的治疗带来困难。crs组织重塑的关键在于黏膜下基质的异常沉积。而细胞外基质(extracellularmatrixc,ecm)则主要由基质金属蛋白酶降解，肌成纤维细胞合成，当降解和合成絮乱时，可使ecm过多的沉积于黏膜下，从而引起组织结构改变。上皮-间质转化(emt)指极化的上皮细胞发生一系列生物化学改变从而获得间质细胞表型的生物过程。该过程是一个损伤修复和组织重塑的良性过程，但是过度就导致病理性的后果。已有研究报道鼻黏膜emt在慢性鼻窦炎黏膜重塑中具有重要作用，参与慢性鼻-鼻窦炎的发生与发展。

4、为了进一步研究ntsr1信号通路调控慢性鼻窦炎emt发生的机制，本申请首次揭示了伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎中wnt通路处于活化状态，发现nts与wnt间存在相互调控作用：同时发现neurotensin(nts)的启动子区含有转录复合物β-catenin/tcf(t cellfactor，tcf)的结合位点。利用wnt信号通路的激动剂wnt3a或抑制剂则能明显增加或抑制肿瘤细胞nts的分泌，从而认为wnt/β-catenin信号通路在调控上皮间充质转化发生以及鼻窦炎发生中具有重要作用。

技术实现思路

1、本申请首次发现ntsr1抑制剂sr48692能够用于慢性鼻窦炎的治疗。实验证明，sr48692通过抑制wnt3a/β-catenin信号通路发挥作用，从而抑制鼻粘膜组织上皮-间质转化进程，改善慢性鼻窦炎的发生和发展。

2、本申请的第一方面，在于提供一种神经降压素受体1抑制剂在制备用于预防或治疗慢性鼻窦炎的药物或药物组合物中的应用。

3、进一步地，所述神经降压素受体1抑制剂为sr48692(cas no.146362-70-1)或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、多晶型物、互变异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式；

4、具体地，所述sr48692的化学名称为

5、2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1h-pyrazol-3-yl]carbonyl]amino]-tricycl o[3.3.1.13,7]decane-2-carboxylicacid，化学式参见式i：

6、

7、在一些实施例中，慢性鼻窦炎是伴鼻息肉的慢性鼻窦炎(crswnp)。

8、进一步地，将所述sr48692通过口服、注射或吸入的方式给予患者；

9、优选地，将所述sr48692通过腹膜内注射给药。

10、进一步地，所述sr48692的施用剂量为1-100mg/kg体重，每周给药一次或两次；

11、优选地，所述sr48692的施用剂量为10mg/kg体重，每周给药一次；

12、进一步地，所述sr48692的施用对象为脊椎动物，如哺乳动物；

13、进一步地，所述哺乳动物包括小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、非人灵长类动物(例如，猕猴、黑猩猩)；

14、优选地，所述哺乳动物为小鼠。

15、本申请的第二方面，在于提供一种用于预防或治疗慢性鼻窦炎的药物组合物。

16、进一步地，所述药物组合物中包含所述sr48692，所述sr48692与至少一种抗炎药物联合使用；

17、进一步地，所述慢性鼻窦炎为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎，所述抗炎药物为地塞米松。

18、进一步地，所述药物组合物的施用方式为腹膜内注射给药。

19、在一些实施例中，所述药物组合物呈固体形式，如适于重构的冻干粉末、液体溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、持续释放调配物或粉末。在一些实施例中，可以使用递送媒剂，如脂质体、纳米胶囊、微粒、微球、脂质颗粒、囊泡等。

20、与现有技术比，本申请具有以下技术效果：

21、本申请创新性地证实了ntsr1抑制剂sr48692在治疗慢性鼻窦炎(crs)，尤其是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(crswnp)方面的效果。sr48692通过靶向抑制wnt3a/β-catenin信号通路，有效减少了细胞外基质(ecm)的异常沉积，并显著抑制了上皮-间质转化(emt)过程。emt的抑制对于减轻黏膜下基质的异常沉积、改善组织重塑具有关键作用。

22、鉴于crswnp的手术后复发率较高，本申请提出的sr48692可通过其独特的作用机制降低伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎的复发率，为该病的治疗提供一个潜在靶点。尤其是对于传统治疗方法反应不佳的crswnp患者，sr48692可以实现更持久的治疗效果。

1.一种神经降压素受体1抑制剂在制备用于预防或治疗慢性鼻窦炎的药物或药物组合物中的应用，其特征在于，所述神经降压素受体1抑制剂为sr48692或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、多晶型物、互变异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式；所述sr48692的化学式参见式i。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述慢性鼻窦炎为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述sr48692通过口服、注射或吸入的方式给予受试者；优选地，将所述sr48692通过腹膜内注射给药。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述sr48692的施用剂量为1-100mg/kg体重，每周给药一次或两次。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述sr48692的施用剂量为10mg/kg体重，每周给药一次。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述sr48692的施用对象为哺乳动物，所述哺乳动物包括小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马或非人灵长类动物。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述sr48692的施用对象为小鼠。

8.一种用于预防或治疗慢性鼻窦炎的药物组合物，其特征在于，所述药物或药物组合物中包含如权利要求1所述的sr48692，所述sr48692与至少一种抗炎药物联合使用；优选地，所述抗炎药物为地塞米松。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述慢性鼻窦炎为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的施用方式为腹膜内注射给药。