一种基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层及其制备方法和应用

本发明涉及生物医用材料领域，具体地说，涉及一种基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在生物医用材料领域，如何有效调控材料与生物体的相互作用，用以实现抗炎、抗凝血、细胞保护以及促进组织修复，一直是研究的重点。然而人工植入物或生物材料在临床应用中容易引发机体的炎症反应、凝血反应和其他不良反应，这不仅可能导致植入物失效，还可能引起一系列并发症。因此，开发具有多功能特性的新型涂层材料成为生物医用材料研究的重要方向。

2、硫化氢（h2s）作为一种内源性气体信号分子，近年来在医学研究中受到了广泛关注。研究表明，h2s在多种生理和病理过程中起着重要的调节作用，包括抗氧化、抗炎、抗凝血、保护细胞、调节血管扩张以及促进组织修复等。特别是在抗炎方面，h2s不仅仅依赖于直接清除活性氧（ros）和活性氮（rns），而更多的是通过调控细胞内的抗氧化机制和系统来实现。这些机制包括通过调节谷胱甘肽（gsh）和硫氧还蛋白（trx）等经典抗氧化物的表达和活性，提供细胞水平的抗氧化保护。此外，h2s能够上调抗氧化系统如nf-e2-related factor2（nrf2）信号通路，从而促进一系列抗氧化剂和氧化还原调节物在细胞内的表达。这种间接的信号传导途径使得h2s处理能够提供长期而有效的抗氧化保护，提高了细胞在不利环境下的生存能力和功能稳定性，进而有效促进组织的再生与修复。此外，h2s可通过抑制血小板活化和聚集，从而起到抗凝血的作用，这对于防止血栓形成，特别是在血管移植物和其他心血管植入物中的应用具有重要意义。

3、如公开号为cn115089773a的专利，公开了一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法，该专利通过引发剂引发聚合物交联反应形成涂层，然而涂层与基底之间未形成共价键，导致附着力较差。此外，专利中所选的功能分子用于自适应产生信号因子（如co、h2s、tgf-β等），这些功能分子包括胱氨酸、半胱氨酸、corm-3、二苯基二硒醚、二苯硒醚、二甲基硒醚、l-半胱氨酸、corm-1、corm-2、甲基硫醚、胱硒醚和脯氨酸。这些分子无聚合活性，在涂层构建过程中无法与涂层形成共价键，因此仅通过物理包埋固定在涂层中，稳定性较差。大部分功能分子在产生相应信号因子前已被血流冲刷掉，导致利用率低，生物学性能不佳。

4、如公开号为cn117398532a的专利，公开了一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料及其制备方法，该专利中，气体信号分子供体虽然是通过共价键与聚多巴胺-聚乙烯亚胺涂层结合；但是聚多巴胺-聚乙烯亚胺涂层则是利用聚多巴胺良好的粘附性能附着在基底材料表面，但其与基材的结合多为物理吸附或较弱的化学作用力，因此涂层与基材之间的结合力有限。涂层在长期使用或在复杂生理环境中容易受到机械力、化学环境变化等外界因素的影响，导致其稳定性和耐久性下降。相比之下，本发明是通过表面引发技术，将硫化氢供体通过高能共价键固定到基材表面，有效提高了涂层的稳定性，并将有利于硫化氢气体递质的原位定点释放，最大限度地发挥生物学功能。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题：

2、本发明要解决的技术问题在于如何构建一种能够原位定点释放硫化氢的抗炎促修复涂层，以提高生物医用材料的生物相容性，加速组织修复过程，并显著降低术后并发症的风险。

3、本发明采用的技术方案：

4、基于前述的技术问题，本发明通过创新的涂层设计，旨在实现对生物材料表面的多功能修饰，使其在临床应用中能够提供持续的抗炎、抗凝血及组织修复支持。

5、具体地，

6、第一，本发明提供了一种基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层，

7、涂层中含有硫化氢供体；硫化氢供体自发地或者在外界刺激下释放硫化氢或者硫化氢前驱体；以及涂层共价地连接到基材表面；

8、前述共价地连接是通过途径一或途径二实现：

9、途径一：引发剂通过化学方式或物理吸附固定于基材表面或其下方；引发剂产生自由基引发硫化氢供体单体聚合；

10、途径二：通过辐照使得基材表面的化学键断裂，生成的自由基引发硫化氢供体单体聚合。

11、根据一些优选的实施方式，硫化氢供体单体包括一个或多个碳碳双键、以及一个或多个硫化氢供体；碳碳双键来源于硫化氢供体经化学修饰引入的碳碳双键。

12、根据一些优选的实施方式，硫化氢供体单体是化合物i与化合物ii经化学反应得到的：

13、化合物i是包含有碳碳双键和反应活性基团a的化合物；化合物ii是包含有硫化氢供体和反应活性基团b的化合物；

14、反应活性基团a包括羧基、酰氯、酸酐、环氧、活性酯、羟基、氨基、氨基盐酸盐、碳碳双键、碳碳三键、异氰酸酯、硫代异氰酸酯中的至少一种；

15、反应活性基团a与反应活性基团b的条件包括特征（1）至（4）中的至少一个：

16、（1）所述反应活性基团a包括羧基、酰氯、酸酐、环氧、活性酯、异氰酸酯、硫代异氰酸酯中的至少一种时，反应活性基团b包括氨基、羟基、巯基中的至少一种；

17、（2）反应活性基团a包括氨基、羟基氨基盐酸盐中的至少一种时，反应活性基团b包括羧基、酰氯、酸酐、环氧、活性酯、异氰酸酯、硫代异氰酸酯中的至少一种；

18、（3）反应活性基团a包括碳碳双键时，反应活性基团b包括氨基、氨基盐酸盐、巯基中的至少一种；

19、（4）反应活性基团a包括碳碳三键时，反应活性基团b包括氨基、氨基盐酸盐、巯基、叠氮中的至少一种。

20、根据一些优选的实施方式，硫化氢供体包括如下基团中的至少一种：

21、。

22、根据一些优选的实施方式，外界刺激的方式包括化学刺激、光刺激、热刺激、超声刺激中的至少一种。

23、化学刺激包括硫醇化合物、活性氧中的至少一种；硫醇化合物包括半胱氨酸和谷胱甘肽；活性氧包括过氧化氢、超氧阴离子、有机过氧化物、脂质过氧化物、过氧亚硝酸盐。

24、第二，本发明提供了一种如前述提及的基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层的制备方法，包括如下步骤：

25、经过途径一：

26、s1 将基材浸泡到含有引发剂的溶液中预处理，得到第一处理体；

27、s2 第一处理体浸泡于硫化氢供体单体溶液中，得到第二处理体；

28、s3 第二处理体经引发剂表面引发聚合，得到带有硫化氢供体涂层的材料；

29、经过途径二：

30、s1 将基材浸泡于包含有硫化氢供体单体，得到第一处理体；

31、s2 第一处理体经辐照引发聚合，得到带有硫化氢供体涂层的材料。

32、第三，本发明提供了一种前述提及的基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层在制备生物医用材料中的应用。

33、本发明采用的技术机理及有益效果：

34、（1）本发明提供了一种基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层，在生物医用材料表面构建了含有硫化氢供体的生物活性涂层，赋予基材优良的抗炎、抗凝血、细胞保护及促进组织修复等生物学性能，有效解决了现有技术中生物医用材料生物相容性不足和术后并发症风险高的问题。

35、（2）本发明提供了一种基于硫化氢供体的抗炎促修复涂层，通过共价键合方式将硫化氢供体固定到基材表面，实现了硫化氢气体递质的原位定点释放。这种方法有效克服了传统技术中将硫化氢供体共混包埋在涂层内的问题，避免了硫化氢在供体扩散到周围健康组织后才释放的现象，从而提高了病变部位的硫化氢利用率和治疗效果。

36、（3）本发明利用廉价、干净、安全的表面辐照引发聚合技术，在基材表面共价键接上含有硫化氢供体的涂层，其采用的方法所用技术安全、经济，利于大规模生产。