一类甲基麦冬黄酮A类衍生物在制备防治肝脏疾病药物中的应用

本发明属于生物医药，本发明涉及式i、式ii所示甲基麦冬黄酮a类衍生物的新医药用途，其具体为甲基麦冬黄酮a类衍生物预防和/或治疗肝脏疾病药物中的新用途。

背景技术：

1、近年来，药物性肝病、酒精性肝病及代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病发病率亦呈逐年增加趋势。众所周知，肝病为进展性疾病，已有多种证据提示，肝脏损伤及炎症见于几乎所有原因所致的肝病，且常贯穿肝病病程始终，氧化应激是重要机制之一，具有肝细胞损伤保护活性的抗炎保肝药物在肝病综合治疗中发挥重要作用。2014年“中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会”发表“肝脏炎症及其防治专家共识”，“共识”指出：“肝脏炎症及其所致肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础；抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的重要组成部分，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗；对于缺乏有效病因治疗或暂时不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗”。但长期以来，有关肝脏炎症防治研究特别是抗炎保肝方面进展不理想，临床可供选择的肝病治疗药物和手段有限。

2、甲基麦冬黄酮a类衍生物(式i，式ii)已申请我国独立知识产权，具有心血管疾病治疗作用。我们最近的研究发现，甲基麦冬黄酮a类衍生物(式i，式ii)对肝细胞损伤具有显著保护活性。特申请本专利。

技术实现思路

1、本发明提供了一类甲基麦冬黄酮a类衍生物、含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的应用。其特征在于，所述的药物组合物包含甲基麦冬黄酮a类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂；所述药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、预乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂或注射剂；所述肝脏疾病选自甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化、肝衰竭。

2、为解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、本发明技术方案的第一方面提供了如式i、式ii一类甲基麦冬黄酮a类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的应用，化合物结构如下：

4、

5、本发明技术方案的第二方面提供含有第一方面所述的甲基麦冬黄酮a类化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的应用，该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

6、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

7、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

8、本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

9、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

10、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

11、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

12、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

13、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

14、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

15、本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

16、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

17、有益技术效果：

18、1，本发明提供一类甲基麦冬黄酮a类衍生物在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的新用途。

19、2，实验证明本发明所述的化合物在药理上具有以下显著活性：对过氧化氢(h2o2)诱导的人肝细胞损伤具有显著抑制活性，能够显著增加细胞存活率，显著降低细胞培养上清肝损伤生物标记物水平；对过氧化氢(h2o2)诱导的人肝细胞凋亡具有显著抑制活性。

1.如式i、式ii所示的一类甲基麦冬黄酮a类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的应用；

2.一种药物组合物在制备预防和/或治疗肝脏疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含预防和/或治疗有效量的权利要求1所述的一类甲基麦冬黄酮a类衍生物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、预乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、注射剂。

4.根据权利要求1-3任一项的应用，其特征在于，所述肝脏疾病选自甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化、肝衰竭。