用于治疗自身免疫性疾病的嵌合抗原受体(CAR)T细胞及相关方法与流程

1.一种治疗患有爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)感染的患者的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种主要组织相容性复合物(mhc)i类和/或ii类人白细胞抗原(hla)分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种嵌合抗原受体(car)的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

2.一种治疗患有ebv感染的患者的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19或cd22具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

3.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

4.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的β-2-微球蛋白(b2m)的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

5.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和mhc ii类反式活化因子(ciita)的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

6.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和mhc ii类反式活化因子(ciita)的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

7.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

8.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

9.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

10.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

11.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

12.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

13.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

14.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

15.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括评估所述患者的ebv感染和任选地多发性硬化症和/或诊断所述患者患有ebv感染和任选地多发性硬化症，以及向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含cd8α铰链结构域、cd28铰链结构域或igg4铰链结构域。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:9的氨基酸序列的cd8α铰链结构域。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:10或113的氨基酸序列的cd28铰链结构域。

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:11或12的氨基酸序列的igg4铰链结构域。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含cd8α跨膜结构域或cd28跨膜结构域。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:14的氨基酸序列的cd8α跨膜结构域。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:15或114的氨基酸序列的cd28跨膜结构域。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含4-1bb共刺激结构域、cd28共刺激结构域或cd3ζ信号传导结构域。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:16的氨基酸序列的4-1bb共刺激结构域。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:17的氨基酸序列的cd28共刺激结构域。

26.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:18或115的氨基酸序列的cd3ζ信号传导结构域。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含细胞外配体结合结构域，所述细胞外配体结合结构域包含seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列。

29.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症并向所述患者施用工程化t细胞群的方法，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:37的cdr序列的cd20 car。

30.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:133或134的cdr序列和/或来自seq id no:129-132或135-172的vh/vl序列的cdr序列的ebv抗原car。

31.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car。

32.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:45的cdr序列的cd22 car。

33.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car和具有seq id no:45的cdr序列的cd22 car。

34.一种治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用所述工程化t细胞群之前评估所述患者的ebv感染和任选地多发性硬化症和/或诊断所述患者患有ebv感染和任选地多发性硬化症。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述诊断包括评估所述患者的ebv感染。

37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述诊断包括评估所述患者的多发性硬化症。

38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述治疗预防多发性硬化症。

39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述治疗治疗多发性硬化症。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中患有所述ebv感染的所述患者已被诊断患有多发性硬化症。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症、进展复发型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症或继发进展型多发性硬化症。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述工程化t细胞后发生多发性硬化症的缓解。

43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中患有所述ebv感染的所述患者正在接受所述ebv感染的治疗。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中患有所述ebv感染的所述患者患有活动性ebv感染。

45.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中患有所述ebv感染的所述患者患有非活动性ebv感染。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述工程化t细胞后发生ebv感染减少，任选地其中所述ebv感染减少通过病毒载量减少来表征。

47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述治疗防止ebv感染从非活动性转变为活动性ebv感染。

48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述方法导致b细胞耗竭。

49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含cd19特异性car、cd20特异性car、cd22特异性car、bcma特异性car、gprc5d特异性car、cd38特异性car、cd70特异性car、cd79b特异性car和ebv抗原特异性car中的一种或多种。

50.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

51.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

52.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

53.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

54.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

55.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

56.根据权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含cd8α铰链结构域、cd28铰链结构域或igg4铰链结构域。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:9的氨基酸序列的cd8α铰链结构域。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:10或113的氨基酸序列的cd28铰链结构域。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:11或12的氨基酸序列的igg4铰链结构域。

60.根据权利要求50-59中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含cd8α跨膜结构域或cd28跨膜结构域。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:14的氨基酸序列的cd8α跨膜结构域。

62.根据权利要求60所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:15或114的氨基酸序列的cd28跨膜结构域。

63.根据权利要求50-62中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含4-1bb共刺激结构域、cd28共刺激结构域或cd3ζ信号传导结构域。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:16的氨基酸序列的4-1bb共刺激结构域。

65.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:17的氨基酸序列的cd28共刺激结构域。

66.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:18或115的氨基酸序列的cd3ζ信号传导结构域。

67.根据权利要求50-66中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car包含细胞外配体结合结构域，所述细胞外配体结合结构域包含seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

68.根据权利要求50-67中任一项所述的方法，其中所述一种或多种car具有seq idno:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列。

69.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

70.根据权利要求69所述的方法，其还包括评估所述患者的所述自身免疫性疾病和/或诊断所述患者患有所述自身免疫性疾病。

71.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car和具有seq id no:45的cdr序列的cd22car，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中编码的cd19car具有seq id no:117中列出的对应氨基酸序列或与seq id no:117中列出的氨基酸序列具有至少80％同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性)，具有以下组分：cd8α信号肽、fmc63 scfv(vl-whitlow接头-vh)、cd8α铰链结构域、cd8α跨膜结构域、4-1bb共刺激结构域和cd3ζ信号传导结构域。

73.根据权利要求69-72中任一项所述的方法，其中编码的cd22car具有seq id no:45中列出的对应氨基酸序列或与seq id no:45中列出的氨基酸序列具有至少80％同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性)。

74.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:133或134的cdr序列和/或来自seq id no:129-132或135-172的vh/vl序列的cdr序列的ebv抗原特异性car，并且其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。

75.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

76.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

77.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

78.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq idno:19、29或37中任一个的scfv序列。

79.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq idno:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

80.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

81.一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的方法，其包括向所述患者施用工程化t细胞群，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

82.根据权利要求74-81中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用所述工程化t细胞群之前评估所述患者的所述自身免疫性疾病和/或诊断所述患者患有所述自身免疫性疾病。

83.根据权利要求74-82中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征和肺部病状组成的组。

84.根据权利要求74-83中任一项所述的方法，其中所述患者疑似患有ebv感染或已被诊断为患有ebv感染。

85.根据权利要求74-84中任一项所述的方法，其中所述患者疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症。

86.根据权利要求1-85中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用第二、第三、第四、第五或第六剂量的所述工程化t细胞。

87.根据权利要求86所述的方法，其中所述car在所述第一、第二、第三、第四、第五和/或第六剂量的工程化t细胞中的一个或多个中是相同的。

88.根据权利要求86所述的方法，其中所述car在所述第一、第二、第三、第四、第五和/或第六剂量的工程化t细胞中的一个或多个中是不同的。

89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述car具有seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

90.根据权利要求1-89中任一项所述的方法，其中所述car具有seq id no:32、34、36、117、91、92、92、128、133和134中任一个的序列。

91.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含cd19特异性car和cd20特异性car。

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述cd19特异性car具有seq id no:117的cdr序列，并且所述cd22 car具有seq id no:45的cdr序列。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

94.根据权利要求92所述的方法，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由单一双特异性car编码。

95.根据权利要求92所述的方法，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

96.根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中所述cd19car t细胞和cd20 car t细胞同时施用。

97.根据权利要求91-95中任一项所述的方法，其中所述cd19car+t细胞和cd20 car+t细胞按顺序施用。

98.根据权利要求97所述的方法，其中在施用所述cd20 car+t细胞之前施用所述cd19car+t细胞。

99.根据权利要求97所述的方法，其中在施用所述cd19 car+t细胞之前施用所述cd20car+t细胞。

100.根据权利要求91-99中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述cd19和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独cd19 car t细胞或cd20 car t细胞施用的细胞数目。

101.根据权利要求91-100中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述cd19和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独cd19 car t细胞或cd20 car t细胞施用的细胞数目。

102.根据权利要求1-101中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd20特异性car。

103.根据权利要求102所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

104.根据权利要求102所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由单一双特异性car编码。

105.根据权利要求102所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

106.根据权利要求102-106中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car t细胞和cd20car t细胞同时施用。

107.根据权利要求102-106中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd20car+t细胞按顺序施用。

108.根据权利要求107所述的方法，其中在施用所述cd20car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

109.根据权利要求107所述的方法，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd20 car+t细胞。

110.根据权利要求102-109中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd20car t细胞施用的细胞数目。

111.根据权利要求102-109中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd20car t细胞施用的细胞数目。

112.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd19特异性car。

113.根据权利要求112所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

114.根据权利要求113所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由单一双特异性car编码。

115.根据权利要求113所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

116.根据权利要求113-115中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car t细胞和cd19car t细胞同时施用。

117.根据权利要求113-115中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd19car+t细胞按顺序施用。

118.根据权利要求117所述的方法，其中在施用所述cd19car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

119.根据权利要求117所述的方法，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd19 car+t细胞。

120.根据权利要求113-119中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd19 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd19car t细胞施用的细胞数目。

121.根据权利要求113-119中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd19 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd19car t细胞施用的细胞数目。

122.根据权利要求1-121中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd22特异性car。

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

124.根据权利要求122所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由单一双特异性car编码。

125.根据权利要求122所述的方法，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

126.根据权利要求122-125中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car t细胞和cd22car t细胞同时施用。

127.根据权利要求122-125中任一项所述的方法，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd22car+t细胞按顺序施用。

128.根据权利要求127所述的方法，其中在施用所述cd22car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

129.根据权利要求127所述的方法，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd22 car+t细胞。

130.根据权利要求122-129中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd22 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd22car t细胞施用的细胞数目。

131.根据权利要求122-129中任一项所述的方法，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd22 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd22car t细胞施用的细胞数目。

132.根据权利要求1-131中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞是原代t细胞、从原代t细胞或其后代繁殖，或来源于从ipsc或其后代分化的t细胞。

133.根据权利要求1-132中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞是来源于诱导性多能干细胞或其后代的分化细胞。

134.根据权利要求133所述的方法，其中所述分化细胞是t细胞或自然杀伤(nk)细胞。

135.根据权利要求1-134中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞是原代t细胞或是原代免疫细胞的后代，任选地其中原代免疫细胞的所述后代是t细胞或nk细胞。

136.根据权利要求1-135中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla i类分子的表达。

137.根据权利要求1-136中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla ii类分子的表达。

138.根据权利要求1-137中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla i类分子和一种或多种mhchla ii类分子的表达。

139.根据权利要求1-138中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和/或ciita的表达。

140.根据权利要求139所述的方法，其中所述工程化t细胞不表达b2m和/或ciita。

141.根据权利要求1-140中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含降低的trac和/或trb的表达。

142.根据权利要求141所述的方法，其中所述工程化t细胞不表达trac和/或trb。

143.根据权利要求1-142中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含降低的trac的表达。

144.根据权利要求143所述的方法，其中所述工程化t细胞不表达trac。

145.根据权利要求1-144中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含降低的trb的表达。

146.根据权利要求145所述的方法，其中所述工程化t细胞不表达trb。

147.根据权利要求1-146中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞包含降低的trac和trb的表达。

148.根据权利要求1-147中任一项所述的方法，其中所述一种或多种致耐受因子选自由以下组成的组：cd47、cd24、cd27、cd35、cd46、cd55、cd59、cd200、hla-c、hla-e、hla-e重链、hla-g、pd-l1、ido1、ctla4-ig、c1抑制剂、il-10、il-35、fasl、ccl21、ccl22、mfge8和a20/tnfaip3、cd39、cr1、hla-f、il15-rf、manf、serpinb9，任选地其中所述一种或多种致耐受因子包括cd47。

149.根据权利要求1-148中任一项所述的方法，其中所述cd19特异性car和所述一种或多种致耐受因子由单一双顺反子多核苷酸编码。

150.根据权利要求1-148中任一项所述的方法，其中所述cd19特异性car和所述cd47由单一双顺反子多核苷酸编码。

151.根据权利要求1-148中任一项所述的方法，其中所述cd20特异性car和所述一种或多种致耐受因子由单一双顺反子多核苷酸编码。

152.根据权利要求1-148中任一项所述的方法，其中所述cd20特异性car和所述cd47由单一双顺反子多核苷酸编码。

153.根据权利要求1-152中任一项所述的方法，其中将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸中的一个或多个插入到所述细胞的至少一个等位基因的第一、第二和/或第三特定基因座中。

154.根据权利要求153所述的方法，其中所述第一、第二和/或第三特定基因座选自由以下组成的组：安全港基因座、靶标基因座、rhd基因座、b2m基因座、ciita基因座、trac基因座和trb基因座。

155.根据权利要求154所述的方法，其中所述安全港基因座选自由以下组成的组：ccr5基因座、ppp1r12c基因座、clybl基因座和rosa基因座。

156.根据权利要求154所述的方法，其中所述靶标基因座选自由以下组成的组：cxcr4基因座、alb基因座、shs231基因座、f3(cd142)基因座、mica基因座、micb基因座、lrp1(cd91)基因座、hmgb1基因座、abo基因座、fut1基因座和kdm5d基因座。

157.根据权利要求1-156中任一项所述的方法，其中使用基因疗法载体或选自由转座酶、piggybac转座子、睡美人(sb11)转座子、mos1转座子和tol2转座子组成的组的转座酶系统将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

158.根据权利要求157所述的方法，其中所述基因疗法载体是逆转录病毒或融合体。

159.根据权利要求1-158中任一项所述的方法，其中使用crispr/cas基因编辑将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

160.根据权利要求159所述的方法，其中所述crispr/cas系统包含选自由cas9、cas12a和cas12b组成的组的cas效应蛋白。

161.根据权利要求160所述的方法或剂量方案，其中所述crispr/cas系统包含选自由以下组成的组的cas效应蛋白：

162.根据权利要求159-161中任一项所述的方法，其中所述crispr/cas基因编辑是从供体受试者离体进行的。

163.根据权利要求159-162中任一项所述的方法，其中使用慢病毒载体将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

164.根据权利要求1-163中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后逃避nk细胞介导的细胞毒性。

165.根据权利要求1-164中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后受到保护而免于成熟nk细胞的细胞裂解。

166.根据权利要求1-165中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞逃避巨噬细胞介导的细胞毒性，任选地其中所述巨噬细胞介导的细胞毒性涉及吞噬作用和/或活性氧物质。

167.根据权利要求1-166中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后不诱导针对所述细胞的免疫反应。

168.根据权利要求1-167中任一项所述的方法，其中所述施用选自由静脉内注射、肌内注射、血管内注射和移植组成的组。

169.根据权利要求1-168中任一项所述的方法，其中在对所述患者开始不同的治疗方案之前、期间或之后施用所述工程化t细胞。

170.根据权利要求169所述的方法，其中所述不同的治疗方案选自由以下组成的组：重新给药相同或不同的细胞，以及预治疗、同时治疗或随后用附加剂治疗。

171.根据权利要求170所述的方法，其中所述不同的细胞是自体t或nk细胞或car-t细胞，其表达的第一car不同于所述工程化car-t细胞表达的第二car。

172.根据权利要求1-171中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述工程化t细胞之前用免疫耗竭疗法进行治疗。

173.根据权利要求172所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括施用氟达拉滨和/或环磷酰胺。

174.根据权利要求1-173中任一项所述的方法，其中所述患者已经接受过先前的抗体疗法。

175.根据权利要求174所述的方法，其中所述抗体疗法是利妥昔单抗。

176.根据权利要求173所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约1-50mg/m2的氟达拉滨约1-7天。

177.根据权利要求176所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约1、约5、约10、约20、约30、约40或约50mg/m2的氟达拉滨约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。

178.根据权利要求176或177所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约30mg/m2的氟达拉滨约4天。

179.根据权利要求173所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约100-1000mg/m2的环磷酰胺约1-7天。

180.根据权利要求179所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000mg/m2的环磷酰胺约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。

181.根据权利要求179或180所述的方法，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约500mg/m2的环磷酰胺约2天。

182.根据权利要求1-181中任一项所述的方法，其中向所述患者施用至少约40x104个工程化t细胞。

183.根据权利要求1-182中任一项所述的方法，其中向所述患者施用至少约40x105个工程化t细胞。

184.根据权利要求1-183中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞在所述受试者体内持续存在至少4周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长时间。

185.根据权利要求1-184中任一项所述的方法，其中所述工程化t细胞的治疗效果持续至少4周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长的持续时间。

186.根据权利要求1-185中任一项所述的方法，其中所述野生型细胞或所述对照细胞是起始材料。

187.工程化t细胞群用于治疗疑似患有ebv感染或已被诊断患有ebv感染的患者的ebv感染的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种主要组织相容性复合物(mhc)i类和/或ii类人白细胞抗原(hla)分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种嵌合抗原受体(car)的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

188.工程化t细胞群用于治疗疑似患有ebv感染或已被诊断患有ebv感染的患者的ebv感染的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19或cd22具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

189.工程化t细胞群用于治疗疑似患有ebv感染或已被诊断患有ebv感染的患者的ebv感染的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

190.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

191.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

192.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

193.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

194.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

195.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

196.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

197.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

198.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

199.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

200.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

201.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

202.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

203.根据权利要求187-202中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含cd8α铰链结构域、cd28铰链结构域或igg4铰链结构域。

204.根据权利要求203所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:9的氨基酸序列的cd8α铰链结构域。

205.根据权利要求303所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:10或113的氨基酸序列的cd28铰链结构域。

206.根据权利要求203所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:11或12的氨基酸序列的igg4铰链结构域。

207.根据权利要求187-206中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含cd8α跨膜结构域或cd28跨膜结构域。

208.根据权利要求207所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:14的氨基酸序列的cd8α跨膜结构域。

209.根据权利要求207所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:15或114的氨基酸序列的cd28跨膜结构域。

210.根据权利要求187-206中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含4-1bb共刺激结构域、cd28共刺激结构域或cd3ζ信号传导结构域。

211.根据权利要求210所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:16的氨基酸序列的4-1bb共刺激结构域。

212.根据权利要求210所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:17的氨基酸序列的cd28共刺激结构域。

213.根据权利要求210所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:18或115的氨基酸序列的cd3ζ信号传导结构域。

214.根据权利要求187-213中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含细胞外配体结合结构域，所述细胞外配体结合结构域包含seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

215.根据权利要求187-214中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car具有seq idno:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列。

216.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:37的cdr序列的cd20 car。

217.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:133或134的cdr序列和/或来自seq id no:129-132或135-172的vh/vl序列的cdr序列的ebv抗原car。

218.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car。

219.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:45的cdr序列的cd22 car。

220.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac和/或trb的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car和具有seq id no:45的cdr序列的cd22 car。

221.工程化t细胞群用于治疗疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症的患者的多发性硬化症的用途，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

222.根据权利要求187-221中任一项所述的用途，其还包括在向所述患者施用所述工程化t细胞群之前评估所述患者的ebv感染和任选地多发性硬化症和/或诊断所述患者患有ebv感染和任选地多发性硬化症。

223.根据权利要求222所述的用途，其中所述诊断包括评估所述患者的ebv感染。

224.根据权利要求222或223所述的用途，其中所述诊断包括评估所述患者的多发性硬化症。

225.根据权利要求187-224中任一项所述的用途，其中所述治疗预防多发性硬化症。

226.根据权利要求187-224中任一项所述的用途，其中所述治疗治疗多发性硬化症。

227.根据权利要求187-226中任一项所述的用途，其中患有所述ebv感染的所述患者已被诊断患有多发性硬化症。

228.根据权利要求187-227中任一项所述的用途，其中所述多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症、进展复发型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症或继发进展型多发性硬化症。

229.根据权利要求187-228中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述工程化t细胞后发生多发性硬化症的缓解。

230.根据权利要求187-229中任一项所述的用途，其中患有所述ebv感染的所述患者正在接受所述ebv感染的治疗。

231.根据权利要求187-230中任一项所述的用途，其中患有所述ebv感染的所述患者患有活动性ebv感染。

232.根据权利要求187-231中任一项所述的用途，其中患有所述ebv感染的所述患者患有非活动性ebv感染。

233.根据权利要求187-232中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述工程化t细胞后发生ebv感染减少，任选地其中所述ebv感染减少通过病毒载量减少来表征。

234.根据权利要求187-232中任一项所述的用途，其中所述治疗防止ebv感染从非活动性转变为活动性ebv感染。

235.根据权利要求187-234中任一项所述的用途，其中所述用途导致b细胞耗竭。

236.根据权利要求187-235中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含cd19特异性car、cd20特异性car、cd22特异性car、bcma特异性car、gprc5d特异性car、cd38特异性car、cd70特异性car、cd79b特异性car和ebv抗原特异性car中的一种或多种。

237.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

238.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

239.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

240.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

241.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

242.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

243.根据权利要求237-242中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含cd8α铰链结构域、cd28铰链结构域或igg4铰链结构域。

244.根据权利要求243所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:9的氨基酸序列的cd8α铰链结构域。

245.根据权利要求243所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:10或113的氨基酸序列的cd28铰链结构域。

246.根据权利要求243所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:11或12的氨基酸序列的igg4铰链结构域。

247.根据权利要求237-246中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含cd8α跨膜结构域或cd28跨膜结构域。

248.根据权利要求247所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:14的氨基酸序列的cd8α跨膜结构域。

249.根据权利要求247所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:15或114的氨基酸序列的cd28跨膜结构域。

250.根据权利要求237-249中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含4-1bb共刺激结构域、cd28共刺激结构域或cd3ζ信号传导结构域。

251.根据权利要求250所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:16的氨基酸序列的4-1bb共刺激结构域。

252.根据权利要求250所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:17的氨基酸序列的cd28共刺激结构域。

253.根据权利要求250所述的用途，其中所述一种或多种car包含具有seq id no:18或115的氨基酸序列的cd3ζ信号传导结构域。

254.根据权利要求237-253中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car包含细胞外配体结合结构域，所述细胞外配体结合结构域包含seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

255.根据权利要求237-254中任一项所述的用途，其中所述一种或多种car具有seq idno:32、34、36、117、91、92、92、128、133或134中任一个的序列。

256.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

257.根据权利要求256所述的用途，其还包括评估所述患者的所述自身免疫性疾病和/或诊断所述患者患有所述自身免疫性疾病。

258.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:117的cdr序列的cd19 car和具有seq id no:45的cdr序列的cd22 car，并且其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

259.根据权利要求256-258中任一项所述的用途，其中编码的cd19 car具有seq idno:117中列出的对应氨基酸序列或与seq id no:117中列出的氨基酸序列具有至少80％同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性)，具有以下组分：cd8α信号肽、fmc63 scfv(vl-whitlow接头-vh)、cd8α铰链结构域、cd8α跨膜结构域、4-1bb共刺激结构域和cd3ζ信号传导结构域。

260.根据权利要求256-259中任一项所述的用途，其中编码的cd22 car具有seq idno:45中列出的对应氨基酸序列或与seq id no:45中列出的氨基酸序列具有至少80％同一性(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性)。

261.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m、ciita和trac的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car包括具有seq id no:133或134的cdr序列和/或来自seq id no:129-132或135-172的vh/vl序列的cdr序列的ebv抗原特异性car，并且其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症。

262.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含编码一种或多种car的外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

263.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seqid no:19、29或37中任一个的scfv序列。

264.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

265.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码致耐受因子的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

266.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

267.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和ciita的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

268.工程化t细胞群用于治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的所述自身免疫性疾病的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc i类和/或ii类hla分子的表达、编码cd47的第一外源多核苷酸和编码一种或多种car的第二外源多核苷酸，其中所述一种或多种car具有seq id no:32、34、36和117中任一个的序列，或其中所述一种或多种car具有seq id no:19、29或37中任一个的scfv序列。

269.根据权利要求237-268中任一项所述的用途，其还包括在向所述患者施用所述工程化t细胞群之前评估所述患者的所述自身免疫性疾病和/或诊断所述患者患有所述自身免疫性疾病。

270.根据权利要求237-269中任一项所述的用途，其中所述自身免疫性疾病选自由狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征和肺部病状组成的组。

271.根据权利要求237-270中任一项所述的用途，其中所述患者疑似患有ebv感染或已被诊断为患有ebv感染。

272.根据权利要求237-271中任一项所述的用途，其中所述患者疑似患有多发性硬化症或已被诊断患有多发性硬化症。

273.根据权利要求237-246中任一项所述的用途，其还包括向所述患者施用第二、第三、第四、第五或第六剂量的所述工程化t细胞。

274.根据权利要求273所述的用途，其中所述car在所述第一、第二、第三、第四、第五和/或第六剂量的工程化t细胞中的一个或多个中是相同的。

275.根据权利要求273所述的用途，其中所述car在所述第一、第二、第三、第四、第五和/或第六剂量的工程化t细胞中的一个或多个中是不同的。

276.根据权利要求187-275中任一项所述的用途，其中所述car具有seq id no:19、29、37、45、54、85、63、72或118中任一个的scfv序列，或其中所述car具有包含seq id no:129-132或135-172中任一个的重链和轻链序列的scfv序列。

277.根据权利要求187-276中任一项所述的用途，其中所述car具有seq id no:32、34、36、117、91、92、92、128、133和134中任一个的序列。

278.根据权利要求187-277中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含cd19特异性car和cd20特异性car。

279.根据权利要求278所述的用途，其中所述cd19特异性car具有seq id no:117的cdr序列，并且所述cd22 car具有seq id no:45的cdr序列。

280.根据权利要求278所述的用途，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

281.根据权利要求278所述的用途，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由单一双特异性car编码。

282.根据权利要求278所述的用途，其中所述cd19特异性car和所述cd20特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

283.根据权利要求278-282中任一项所述的用途，其中所述cd19 car t细胞和cd20car t细胞同时施用。

284.根据权利要求278-282中任一项所述的用途，其中所述cd19 car+t细胞和cd20car+t细胞按顺序施用。

285.根据权利要求284所述的用途，其中在施用所述cd20car+t细胞之前施用所述cd19car+t细胞。

286.根据权利要求284所述的用途，其中在施用所述cd19car+t细胞之前施用所述cd20car+t细胞。

287.根据权利要求278-286中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述cd19和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独cd19 car t细胞或cd20 car t细胞施用的细胞数目。

288.根据权利要求278-286中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述cd19和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独cd19 car t细胞或cd20 car t细胞施用的细胞数目。

289.根据权利要求187-288中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd20特异性car。

290.根据权利要求289所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

291.根据权利要求289所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由单一双特异性car编码。

292.根据权利要求289所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd20特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

293.根据权利要求289-292中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car t细胞和cd20car t细胞同时施用。

294.根据权利要求289-292中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd20car+t细胞按顺序施用。

295.根据权利要求294所述的用途，其中在施用所述cd20car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

296.根据权利要求294所述的用途，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd20 car+t细胞。

297.根据权利要求289-296中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd20car t细胞施用的细胞数目。

298.根据权利要求289-296中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd20 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd20car t细胞施用的细胞数目。

299.根据权利要求187-298中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd19特异性car。

300.根据权利要求299所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

301.根据权利要求299所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由单一双特异性car编码。

302.根据权利要求299所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd19特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

303.根据权利要求299-302中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car t细胞和cd19car t细胞同时施用。

304.根据权利要求299-302中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd19car+t细胞按顺序施用。

305.根据权利要求304所述的用途，其中在施用所述cd19car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

306.根据权利要求304所述的用途，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd19 car+t细胞。

307.根据权利要求299-306中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd19 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd19car t细胞施用的细胞数目。

308.根据权利要求299-306中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd19 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd19car t细胞施用的细胞数目。

309.根据权利要求187-308中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含ebv抗原特异性car和cd22特异性car。

310.根据权利要求309所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由单一双顺反子多核苷酸编码。

311.根据权利要求309所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由单一双特异性car编码。

312.根据权利要求309所述的用途，其中所述ebv抗原特异性car和所述cd22特异性car由两种单独的多核苷酸编码。

313.根据权利要求309-312中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car t细胞和cd22car t细胞同时施用。

314.根据权利要求309-312中任一项所述的用途，其中所述ebv抗原car+t细胞和cd22car+t细胞按顺序施用。

315.根据权利要求314所述的用途，其中在施用所述cd22car+t细胞之前施用所述ebv抗原car+t细胞。

316.根据权利要求314所述的用途，其中在施用所述ebv抗原car+t细胞之前施用所述cd22 car+t细胞。

317.根据权利要求309-316中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd22 car t细胞施用的细胞数目大于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd22car t细胞施用的细胞数目。

318.根据权利要求309-316中任一项所述的用途，其中以治疗有效量的所述ebv抗原和/或cd22 car t细胞施用的细胞数目小于以治疗有效量的单独ebv抗原car t细胞或cd22car t细胞施用的细胞数目。

319.根据权利要求187-318中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞是原代t细胞、从原代t细胞或其后代繁殖，或来源于从ipsc或其后代分化的t细胞。

320.根据权利要求187-318中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞是来源于诱导性多能干细胞或其后代的分化细胞。

321.根据权利要求320所述的用途，其中所述分化细胞是t细胞或自然杀伤(nk)细胞。

322.根据权利要求187-321中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞是原代t细胞，是原代免疫细胞的后代，任选地其中原代免疫细胞的所述后代是t细胞或nk细胞。

323.根据权利要求187-322中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla i类分子的表达。

324.根据权利要求187-323中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla ii类分子的表达。

325.根据权利要求187-324中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的一种或多种mhc hla i类分子和一种或多种mhchla ii类分子的表达。

326.根据权利要求187-325中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含相对于未改变或未修饰的野生型或对照细胞降低的b2m和/或ciita的表达。

327.根据权利要求326所述的用途，其中所述工程化t细胞不表达b2m和/或ciita。

328.根据权利要求187-327中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含降低的trac和/或trb的表达。

329.根据权利要求328所述的用途，其中所述工程化t细胞不表达trac和/或trb。

330.根据权利要求187-329中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含降低的trac的表达。

331.根据权利要求330所述的用途，其中所述工程化t细胞不表达trac。

332.根据权利要求187-331中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含降低的trb的表达。

333.根据权利要求332所述的用途，其中所述工程化t细胞不表达trb。

334.根据权利要求187-333中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞包含降低的trac和trb的表达。

335.根据权利要求187-334中任一项所述的用途，其中所述一种或多种致耐受因子选自由以下组成的组：cd47、cd24、cd27、cd35、cd46、cd55、cd59、cd200、hla-c、hla-e、hla-e重链、hla-g、pd-l1、ido1、ctla4-ig、c1抑制剂、il-10、il-35、fasl、ccl21、ccl22、mfge8、a20/tnfaip3、cd39、cr1、hla-f、il15-rf、manf以及serpinb9，任选地其中所述一种或多种致耐受因子包括cd47。

336.根据权利要求187-335中任一项所述的用途，其中所述cd19特异性car和所述一种或多种致耐受因子由单一双顺反子多核苷酸编码。

337.根据权利要求187-335中任一项所述的用途，其中所述cd19特异性car和所述cd47由单一双顺反子多核苷酸编码。

338.根据权利要求187-335中任一项所述的用途，其中所述cd20特异性car和所述一种或多种致耐受因子由单一双顺反子多核苷酸编码。

339.根据权利要求187-335中任一项所述的用途，其中所述cd20特异性car和所述cd47由单一双顺反子多核苷酸编码。

340.根据权利要求187-339中任一项所述的用途，其中将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸中的一个或多个插入到所述细胞的至少一个等位基因的第一、第二和/或第三特定基因座中。

341.根据权利要求340所述的用途，其中所述第一、第二和/或第三特定基因座选自由以下组成的组：安全港基因座、靶标基因座、rhd基因座、b2m基因座、ciita基因座、trac基因座和trb基因座。

342.根据权利要求341所述的用途，其中所述安全港基因座选自由以下组成的组：ccr5基因座、ppp1r12c基因座、clybl基因座和rosa基因座。

343.根据权利要求341所述的用途，其中所述靶标基因座选自由以下组成的组：cxcr4基因座、alb基因座、shs231基因座、f3(cd142)基因座、mica基因座、micb基因座、lrp1(cd91)基因座、hmgb1基因座、abo基因座、fut1基因座和kdm5d基因座。

344.根据权利要求187-343中任一项所述的用途，其中使用基因疗法载体或选自由转座酶、piggybac转座子、睡美人(sb11)转座子、mos1转座子和tol2转座子组成的组的转座酶系统将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

345.根据权利要求344所述的用途，其中所述基因疗法载体是逆转录病毒或融合体。

346.根据权利要求187-345中任一项所述的用途，其中使用crispr/cas基因编辑将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

347.根据权利要求346所述的用途，其中所述crispr/cas系统包含选自由cas9、cas12a和cas12b组成的组的cas效应蛋白。

348.根据权利要求347所述的用途或剂量方案，其中所述crispr/cas系统包含选自由以下组成的组的cas效应蛋白：

349.根据权利要求346-348中任一项所述的用途，其中所述crispr/cas基因编辑是从供体受试者离体进行的。

350.根据权利要求346-349中任一项所述的用途，其中使用慢病毒载体将所述第一、第二和/或第三外源多核苷酸或所述双顺反子多核苷酸引入到所述工程化t细胞中。

351.根据权利要求187-350中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后逃避nk细胞介导的细胞毒性。

352.根据权利要求187-351中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后受到保护而免于成熟nk细胞的细胞裂解。

353.根据权利要求187-352中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞逃避巨噬细胞介导的细胞毒性，任选地其中所述巨噬细胞介导的细胞毒性涉及吞噬作用和/或活性氧物质。

354.根据权利要求187-353中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞在施用于所述患者后不诱导针对所述细胞的免疫反应。

355.根据权利要求187-354中任一项所述的用途，其中所述施用选自由静脉内注射、肌内注射、血管内注射和移植组成的组。

356.根据权利要求187-355中任一项所述的用途，其中在对所述患者开始不同的治疗方案之前、期间或之后施用所述工程化t细胞。

357.根据权利要求356所述的用途，其中所述不同的治疗方案选自由以下组成的组：重新给药相同或不同的细胞，以及预治疗、同时治疗或随后用附加剂治疗。

358.根据权利要求357所述的用途，其中所述不同的细胞是自体t或nk细胞或car-t细胞，其表达的第一car不同于所述工程化car-t细胞表达的第二car。

359.根据权利要求187-358中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述工程化t细胞之前用免疫耗竭疗法进行治疗。

360.根据权利要求359所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括施用氟达拉滨和/或环磷酰胺。

361.根据权利要求187-360中任一项所述的用途，其中所述患者已经接受过先前的抗体疗法。

362.根据权利要求361所述的用途，其中所述抗体疗法是利妥昔单抗。

363.根据权利要求360所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约1-50mg/m2的氟达拉滨约1-7天。

364.根据权利要求363所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约1、约5、约10、约20、约30、约40或约50mg/m2的氟达拉滨约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。

365.根据权利要求363或364所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约30mg/m2的氟达拉滨约4天。

366.根据权利要求360所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约100-1000mg/m2的环磷酰胺约1-7天。

367.根据权利要求366所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约100、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000mg/m2的环磷酰胺约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。

368.根据权利要求366或367所述的用途，其中所述免疫耗竭疗法包括iv输注约500mg/m2的环磷酰胺约2天。

369.根据权利要求187-368中任一项所述的用途，其中向所述患者施用至少约40x104个工程化t细胞。

370.根据权利要求187-369中任一项所述的用途，其中向所述患者施用至少约40x105个工程化t细胞。

371.根据权利要求187-370中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞在所述受试者体内持续存在至少4周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长时间。

372.根据权利要求187-371中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞的治疗效果持续至少4周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或更长的持续时间。

373.根据权利要求187-372中任一项所述的用途，其中所述野生型细胞或所述对照细胞是起始材料。

374.根据权利要求1-186中任一项所述的方法或根据权利要求187-373中任一项所述的用途，其中所述工程化t细胞群包含工程化t细胞，所述工程化t细胞包含一种或多种修饰，所述修饰(i)降低一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的表达，和/或(ii)增加一种或多种致耐受因子的表达，其中(i)的表达降低和(ii)的表达增加是相对于不包含所述修饰的可比t细胞来说的。

375.一种工程化t细胞，其包含一种或多种修饰，所述修饰(i)降低一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的表达，和/或(ii)增加一种或多种致耐受因子的表达，其中(i)的表达降低和(ii)的表达增加是相对于不包含所述修饰的可比t细胞来说的。

376.一种方法，其包括向患者施用工程化细胞群，其中所述工程化细胞群包含有包含一种或多种修饰的工程化细胞，所述修饰(i)破坏一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子，和/或(ii)增加一种或多种致耐受因子的表达，其中(ii)的表达增加是相对于不包含所述修饰的可比细胞来说的。

377.根据权利要求376所述的方法，其中所述方法是一种治疗疑似患有自身免疫性疾病或已被诊断患有自身免疫性疾病的患者的方法。

378.根据权利要求377所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自由爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、多发性硬化症、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状组成的组。

379.根据权利要求376-378中任一项所述的方法，其中所述工程化细胞是t细胞或nk细胞，任选地其中所述t细胞是细胞毒性t细胞、辅助t细胞、记忆t细胞、中央记忆t细胞、效应记忆t细胞、效应记忆ra t细胞、调节性t细胞或组织浸润淋巴细胞。

380.根据权利要求376-379中任一项所述的方法，其中所述工程化细胞是原代细胞或分化细胞。

381.根据权利要求376-380中任一项所述的方法，其中破坏所述一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的所述一种或多种修饰降低所述一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的表达。

382.根据权利要求376-381中任一项所述的方法，其中所述一种或多种致耐受因子选自由以下组成的组：a20/tnfaip3、c1抑制剂、ccl21、ccl22、cd16、cd16 fc受体、cd24、cd27、cd35、cd39、cd46、cd47、cd52、cd55、cd59、cd200、cr1、ctla4-ig、dux4、fasl、h2-m3、hla-c、hla-e、hla-e重链、hla-f、hla-g、ido1、il-10、il15-rf、il-35、manf、mfge8、pd-l1、serpinb9及其任何组合。

383.根据权利要求376-382中任一项所述的方法，其中所述工程化细胞还包含编码一种或多种嵌合抗原受体(car)、嵌合自身抗体受体(caar)或嵌合b细胞自身抗体受体(bar)的外源多核苷酸。

384.根据权利要求383所述的方法，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd22、cd20、bcma、ebv抗原、cd27、cd30、cd19和cd20、cd19和cd22、cd19和cd27、ebna1、ebna3a、brlf1、balf4、ebna3c、lmp1、lmp2、lmp2a、lmp2b、bzlf1、bmlf1、gp350、gh/gl、ebna1和lmp1、ebna1和lmp2a、ebna1和lmp1以及lmp2a、lmp和barf1以及ebna1、cd19和ebv抗原、cd20和ebv抗原或cd22和ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域。

385.根据权利要求383或384所述的方法，其中所述一种或多种caar包括选自由以下组成的组的抗原：胰腺β细胞抗原、滑膜关节抗原、髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋白、髓鞘少突糖蛋白、musk、角质形成细胞粘附蛋白桥粒芯蛋白3(dsg3)、ro-rnp复合物、la抗原、髓过氧化物酶、蛋白酶3、心磷脂、瓜氨酸化蛋白、氨基甲酰化蛋白和基底膜胶原的α3链。

386.根据权利要求383-385中任一项所述的方法，其中所述一种或多种bar包含fviii抗原。

387.根据权利要求383或384所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是ebv并且其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

388.根据权利要求383或384所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是ebv并且其中所述一种或多种car包含对cd19或cd22具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

389.根据权利要求383或384所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症并且其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

390.根据权利要求383或384所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症并且其中所述一种或多种car包含对cd19、cd20、cd22、bcma或ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和细胞内信号传导结构域。

391.根据权利要求376-390中任一项所述的方法，其还包括评估所述患者的ebv、多发性硬化症、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状，或诊断所述患者患有ebv、多发性硬化症、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、重症肌无力、僵人综合征或肺部病状。

392.根据权利要求376-391中任一项所述的方法，其中所述工程化细胞还包含破坏tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的一种或多种修饰。

393.根据权利要求392所述的方法，其中破坏tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的所述一种或多种修饰降低tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的表达。

394.根据权利要求376-393中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用第二治疗剂。

395.根据权利要求394所述的方法，其中所述第二治疗剂是抗blys疗法。

396.一种工程化细胞，其包含一种或多种修饰，所述修饰(i)破坏一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子，和/或(ii)增加一种或多种致耐受因子的表达，其中(ii)的表达增加是相对于不包含所述修饰的可比细胞来说的。

397.根据权利要求396所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞是t细胞或nk细胞，任选地其中所述t细胞是细胞毒性t细胞、辅助t细胞、记忆t细胞、中央记忆t细胞、效应记忆t细胞、效应记忆ra t细胞、调节性t细胞或组织浸润淋巴细胞。

398.根据权利要求396或权利要求397所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞是原代细胞或分化细胞。

399.根据权利要求396-398中任一项所述的工程化细胞，其中破坏所述一种或多种mhci类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的所述一种或多种修饰降低所述一种或多种mhc i类分子和/或一种或多种mhc ii类分子的表达。

400.根据权利要求396-399中任一项所述的工程化细胞，其中所述一种或多种致耐受因子选自由以下组成的组：a20/tnfaip3、c1抑制剂、ccl21、ccl22、cd16、cd16 fc受体、cd24、cd27、cd35、cd39、cd46、cd47、cd52、cd55、cd59、cd200、cr1、ctla4-ig、dux4、fasl、h2-m3、hla-c、hla-e、hla-e重链、hla-f、hla-g、ido1、il-10、il15-rf、il-35、manf、mfge8、pd-l1、serpinb9及其任何组合。

401.根据权利要求396-400中任一项所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞还包含编码一种或多种嵌合抗原受体(car)、嵌合自身抗体受体(caar)或嵌合b细胞自身抗体受体(bar)的外源多核苷酸。

402.根据权利要求401所述的工程化细胞，其中所述一种或多种car包含对cd19、cd22、cd20、bcma、ebv抗原、cd27、cd30、cd19和cd20、cd19和cd22、cd19和cd27、ebna1、ebna3a、brlf1、balf4、ebna3c、lmp1、lmp2、lmp2a、lmp2b、bzlf1、bmlf1、gp350、gh/gl、ebna1和lmp1、ebna1和lmp2a、ebna1和lmp1以及lmp2a、lmp和barf1以及ebna1、cd19和ebv抗原、cd20和ebv抗原或cd22和ebv抗原具有特异性的细胞外配体结合结构域。

403.根据权利要求401或402所述的工程化细胞，其中所述一种或多种caar包括选自由以下组成的组的抗原：胰腺β细胞抗原、滑膜关节抗原、髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋白、髓鞘少突糖蛋白、musk、角质形成细胞粘附蛋白桥粒芯蛋白3(dsg3)、ro-rnp复合物、la抗原、髓过氧化物酶、蛋白酶3、心磷脂、瓜氨酸化蛋白、氨基甲酰化蛋白和基底膜胶原的α3链。

404.根据权利要求401-403中任一项所述的工程化细胞，其中所述一种或多种bar包含fviii抗原。

405.根据权利要求396-404中任一项所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞还包含破坏tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的一种或多种修饰。

406.根据权利要求405所述的工程化细胞，其中破坏tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的所述一种或多种修饰降低tcr-α(trac)和/或tcr-β(trb)的表达。