一种榄香烯水凝胶及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及一种榄香烯水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、目前，手术仍然是实体瘤的主要治疗方法。然而，即使对肿瘤实体进行完全的局部切除，术后肿瘤复发率仍多达三分之一，并且具有很高的死亡率。术后伤口愈合的过程会激活一些涉及神经、炎症和促进血管生成方面的信号通路，这些信号通路的激活会进一步促进癌症的生长和转移扩散。越来越多的研究也显示，围手术期的一些干预也会促进已有的转移情况加剧，甚至使残留的肿瘤细胞进一步生长，从而导致局部的癌症复发或者癌细胞的远端转移，造成术后癌症的复发和转移。

2、榄香烯(ele)是一种广谱抗癌活性化合物，含有β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯等成分，来源于莪术、姜黄等中药。榄香烯通过调节多种信号通路和靶点发挥抗癌作用，可诱导癌细胞凋亡和铁死亡，阻断上皮-间质转化抑制癌细胞转移，此外，榄香烯可激活抗肿瘤免疫，调节cd8+t和cd4+t免疫细胞的活性，促进巨噬细胞的m1型极化。榄香烯的这些生理作用使其在治疗脑胶质瘤、肺癌、肝癌、骨转移癌、乳腺癌等疾病方面展示出巨大的应用潜力。然而，目前的榄香烯药物剂型主要包括口服制剂和注射液，难以实现药物分子的局部遗留和靶向分布。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种榄香烯水凝胶及其制备方法和应用，本发明提供的榄香烯水凝胶能够直接作用于肿瘤术后部位实现榄香烯的控制释放。

2、为了实现本发明的目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了一种榄香烯水凝胶，包括水凝胶基质和分布在所述水凝胶基质中的载药纳米制剂；所述载药纳米制剂包括纳米递送载体和负载于所述纳米递送载体中的有效成分；所述有效成分包括β-榄香烯、榄香烯原料药或含有榄香烯的药对。

4、优选地，所述含有榄香烯的药对包括榄香烯-卡巴他赛、榄香烯-奥沙利铂、榄香烯-索拉非尼或榄香烯-顺铂。

5、优选地，所述纳米递送载体包括脂质体、脂质纳米粒、聚合物纳米粒、脂质聚合物纳米粒、纳米乳、介孔二氧化硅或纳米片；

6、所述脂质聚合物纳米粒的制备原料包括脂质原料和聚合物原料；所述脂质聚合物纳米粒的脂质原料包括1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇或二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇，聚合物原料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚乙酸内酯；

7、所述纳米片包括锡烯纳米片或锗烯纳米片。

8、优选地，所述水凝胶基质的制备原料包括凝胶基质材料；所述凝胶基质材料包括聚乙二醇、甲基丙烯酸、透明质酸-多巴胺接枝物、壳聚糖、海藻酸盐和丝素蛋白中的一种或多种；

9、所述透明质酸-多巴胺接枝物的接枝度为30～70％。

10、优选地，所述载药纳米制剂的粒径为20～500nm；

11、所述榄香烯水凝胶中载药纳米制剂的浓度为5～20mg/ml，有效成分的浓度为1～4mg/ml，含水量为92～98％。

12、本发明还提供了上述技术方案所述榄香烯水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

13、构建载药纳米制剂，所述载药纳米制剂包括纳米递送载体和负载于所述纳米递送载体中的有效成分；

14、将所述载药纳米制剂和凝胶基质材料混合，得到所述榄香烯水凝胶。

15、优选地，当所述纳米递送载体为脂质聚合物纳米粒时，所述载药纳米制剂的制备方法包括以下步骤：

16、将有效成分、脂质原料、聚合物原料、有机溶剂和水混合，得到所述载药纳米制剂。

17、优选地，所述透明质酸-多巴胺接枝物的制备方法包括以下步骤：

18、将透明质酸、多巴胺、接枝催化剂和水混合，在酸性环境下进行接枝反应，得到所述透明质酸-多巴胺接枝物。

19、本发明还提供了上述技术方案所述的榄香烯水凝胶或上述技术方案所述制备方法得到的榄香烯水凝胶在制备治疗肿瘤术后复发或转移的制剂中的应用。

20、优选地，所述肿瘤包括肺癌、脑癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食管癌或胰腺癌。

21、本发明提供了一种榄香烯水凝胶，包括水凝胶基质和分布在所述水凝胶基质中的载药纳米制剂；所述载药纳米制剂包括纳米递送载体和负载于所述纳米递送载体中的有效成分；所述有效成分包括β-榄香烯、榄香烯原料药或含有榄香烯的药对。本发明提供的榄香烯水凝胶采用纳米递送载体作为榄香烯的载体，能够改善榄香烯的疏水性以便与水凝胶基质均匀混合，进一步地，利用水凝胶装载载药纳米制剂以控制榄香烯纳米药物的释放，所述榄香烯水凝胶通过在肿瘤术后部位控制释放榄香烯，一方面榄香烯纳米药物通过促进肿瘤细胞凋亡发挥肿瘤细胞杀伤作用，另一方面通过增加肿瘤组织中cd8+t细胞和cd4+t增强抗肿瘤免疫，促进肿瘤m2型肿瘤相关巨噬细胞极化为m1型表型，从而有效地抑制肿瘤术后复发和转移。

1.一种榄香烯水凝胶，其特征在于，包括水凝胶基质和分布在所述水凝胶基质中的载药纳米制剂；所述载药纳米制剂包括纳米递送载体和负载于所述纳米递送载体中的有效成分；所述有效成分包括β-榄香烯、榄香烯原料药或含有榄香烯的药对。

2.根据权利要求1所述的榄香烯水凝胶，其特征在于，所述含有榄香烯的药对包括榄香烯-卡巴他赛、榄香烯-奥沙利铂、榄香烯-索拉非尼或榄香烯-顺铂。

3.根据权利要求1所述的榄香烯水凝胶，其特征在于，所述纳米递送载体包括脂质体、脂质纳米粒、聚合物纳米粒、脂质聚合物纳米粒、纳米乳、介孔二氧化硅或纳米片；

4.根据权利要求1所述的榄香烯水凝胶，其特征在于，所述水凝胶基质的制备原料包括凝胶基质材料；所述凝胶基质材料包括聚乙二醇、甲基丙烯酸、透明质酸-多巴胺接枝物、壳聚糖、海藻酸盐和丝素蛋白中的一种或多种；

5.根据权利要求1所述的榄香烯水凝胶，其特征在于，所述载药纳米制剂的粒径为20～500nm；

6.权利要求1～5任一项所述榄香烯水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当所述纳米递送载体为脂质聚合物纳米粒时，所述载药纳米制剂的制备方法包括以下步骤：

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸-多巴胺接枝物的制备方法包括以下步骤：

9.权利要求1～5任一项所述的榄香烯水凝胶或权利要求6～8任一项所述制备方法得到的榄香烯水凝胶在制备治疗肿瘤术后复发或转移的制剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、脑癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食管癌或胰腺癌。