用于治疗癌症的BCL-2抑制剂和极光激酶抑制剂的制作方法

本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法。

背景技术：

1、尽管癌症治疗取得了进展，但它仍然对全世界的社会、家庭和个人具有重大影响。癌症是全球死亡的主要原因之一。根据美国国家癌症研究所提供的数据，2018年全球有1810万新发病例，以及950万癌症相关死亡。到2040年，预计每年新发癌症病例数将上升至2950万，且癌症相关死亡数将上升至1640万。

2、对具有分子定义的肿瘤的患者使用单一药物靶向疗法正在改善癌症治疗。尽管如此，许多患者仍然缺乏有效的治疗，且预先存在或获得性的耐药性限制了甚至是我们最先进的药物的临床益处。使用越来越多的靶向抗癌药物的组合疗法有可能克服耐药性，增强对现有药物的反应，降低剂量限制性单一药物的毒性，并扩大患者的治疗范围。

技术实现思路

1、本发明涉及活性成分的治疗组合用于治疗患者的癌症的用途，且尤其涉及bcl-2蛋白家族的抑制剂与极光激酶抑制剂的组合。如本文所述，发明人已经在癌细胞系中观察到bcl-2蛋白家族的抑制剂(比如纳维托克(navitoclax))与极光激酶抑制剂的组合的协同作用。

2、在第一方面，本发明可以提供选自纳维托克、维奈托克(venetoclax)、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂与极光激酶抑制剂的组合，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中。

3、在一些情况下，本发明可以提供选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中，并且其中将bcl-2蛋白家族的抑制剂与极光激酶抑制剂组合施用于患者。

4、在一些情况下，本发明可以提供极光激酶抑制剂，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中，并且其中极光激酶抑制剂与选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂组合施用于患者。

5、在一些实施方案中，使用纳维托克。在一些实施方案中，使用维奈托克。在一些实施方案中，使用a-1331852。在一些实施方案中，使用azd5991。在一些实施方案中，使用a-1155463。

6、在一些实施方案中，癌症是非her2富集型乳腺癌。发明人已经观察到在非her2乳腺癌细胞系中的显著协同作用。在一些实施方案中，癌症被确定为her2-。

7、在一些实施方案中，癌症是基底样乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。

8、在一些实施方案中，癌症是luminal a型乳腺癌。

9、在一些实施方案中，癌症是luminal b型乳腺癌。

10、在一些实施方案中，极光激酶抑制剂是极光激酶a抑制剂。在一些实施方案中，极光激酶抑制剂选自阿立塞替(alisertib)、陶扎色替(tozasertib)、zm447439、azd2811(也称为巴拉塞替(barasertib)-hqpa)、azd1152(巴拉塞替，巴拉塞替-hqpa的前药)、ly3295668、mk-5108、gsk1070916和mln8054。在一些实施方案中，极光激酶抑制剂选自阿立塞替、陶扎色替、zm447439、azd2811和azd1152。在一些实施方案中，极光激酶抑制剂选自阿立塞替、陶扎色替和zm447439。在一些实施方案中，极光激酶抑制剂是阿立塞替。

11、应当理解，选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂和极光激酶抑制剂可以一起施用或分开施用，并且可以同时或在不同时间施用。例如，化合物可作为治疗周期或治疗方案的一部分在不同日期施用。适当但不一定地，本文所述的bcl-2蛋白家族的抑制剂和极光激酶抑制剂将分开配制。在优选方法中，两种化合物均配制用于口服施用。

12、所要求保护的组合疗法既可治愈性地使用，也可缓解性地使用。与其他治疗方案相比，它们可带来更好的患者结果和/或体验，且此外或备选地，它们可扩大患者可用的治疗选择。

13、合适地，患者可以是人患者。

14、本发明还涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，其中该方法包括向患者施用有效量的选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂与有效量的极光激酶抑制剂的组合的步骤，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

15、本发明还涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，其中该方法包括向患者施用与有效量的极光激酶抑制剂组合的有效量的选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂的步骤，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

16、本发明还涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，其中该方法包括向患者施用与有效量的选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂组合的有效量的极光激酶抑制剂的步骤，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

17、本发明还涉及选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂与极光激酶抑制剂的组合在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

18、本发明还涉及选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂在制备用于与极光激酶抑制剂组合治疗患者的癌症的药物中的用途，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

19、本发明还涉及极光激酶抑制剂在制备用于与选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族抑制剂组合治疗患者的癌症的药物中的用途，其中癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

20、本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非这种组合显然是不允许的或者是明确避免的。

1.一种选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂与极光激酶抑制剂的组合，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中。

2.一种选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中，并且其中将所述bcl-2蛋白家族抑制剂与极光激酶抑制剂组合施用于所述患者。

3.一种极光激酶抑制剂，其用于治疗患者的选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的癌症的方法中，并且其中所述极光激酶抑制剂与选自纳维托克、维奈托克、a-1331852、azd5991或a-1155463的bcl-2蛋白家族的抑制剂组合施用于所述患者。

4.根据权利要求1所述使用的组合、根据权利要求2所述使用的bcl-2蛋白家族的抑制剂或根据权利要求3所述使用的极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂是纳维托克。

5.根据权利要求1所述使用的组合、根据权利要求2所述使用的bcl-2蛋白家族的抑制剂或根据权利要求3所述使用的极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂是a-1331852。

6.根据权利要求1所述使用的组合、根据权利要求2所述使用的bcl-2蛋白家族的抑制剂或根据权利要求3所述使用的极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂是a-1155463。

7.根据权利要求1所述使用的组合、根据权利要求2所述使用的bcl-2蛋白家族的抑制剂或根据权利要求3所述使用的极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂是维奈托克。

8.根据权利要求1所述使用的组合、根据权利要求2所述使用的bcl-2蛋白家族的抑制剂或根据权利要求3所述使用的极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂是azd5991。

9.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是乳腺癌。

10.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是非her2富集型乳腺癌。

11.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症被确定为her2-。

12.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是基底样乳腺癌。

13.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。

14.根据权利要求1至11中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是luminal b型乳腺癌。

15.根据权利要求1至11中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述癌症是luminal a型乳腺癌。

16.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述极光激酶抑制剂是极光激酶a抑制剂。

17.根据权利要求1至15中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述极光激酶抑制剂选自阿立塞替、陶扎色替、zm447439、azd2811、azd1152、ly3295668、mk-5108、gsk1070916和mln8054。

18.根据权利要求17所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述极光激酶抑制剂选自阿立塞替、陶扎色替、zm447439、azd2811和azd1152。

19.根据权利要求17所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述极光激酶抑制剂选自阿立塞替、陶扎色替和zm447439。

20.根据权利要求17所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述极光激酶抑制剂是阿立塞替。

21.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合、bcl-2蛋白家族的抑制剂或极光激酶抑制剂，其中所述bcl-2蛋白家族的抑制剂和所述极光激酶抑制剂分开施用。