具有抗非小细胞型肺癌活性的二酮类化合物

本发明涉及到制药领域，具体涉及到具有抗非小细胞型肺癌活性的二酮类化合物。

背景技术：

1、肺癌主要分为小细胞肺癌（sclc）和非小细胞肺癌（nsclc）两大类，其中非小细胞肺癌占比高达85%。针对致癌因素的分层靶向治疗已显著改善肺癌患者的治疗效果，尤其是携带特定致癌因子的肺癌患者，其生存率得到了大幅提升。基因融合激活的蛋白激酶是一类与造血系统恶性肿瘤和实体瘤紧密相关的重要癌基因，它们通常是由染色体易位或其他重排事件产生的，其编码的蛋白产物往往是开发抗癌药物的理想靶点。

2、研究人员依托亚洲肺癌基因组筛查平台（lc-scrum-asia）的临床样本资源，对驱动基因不明的非小细胞肺癌样本进行了全转录组测序分析。通过rt-pcr技术、sanger测序法以及荧光原位杂交（fish）等实验手段，最终在这些患者的肿瘤样本中发现了编码clip1-ltk蛋白的特异性转录本。进一步的转化实验显示，clip1-ltk融合蛋白依赖于其自身的激酶活性，在nih3t3成纤维细胞和ba/f3原b淋巴细胞中展现出了致癌转化的能力。这一发现证实了clip1-ltk融合蛋白是一种全新的致癌驱动因子，为非小细胞肺癌的靶向治疗药物开发提供了关键的新靶标。

3、clip1作为微管末端示踪蛋白家族的一员，通过其n端的cap-gly结构域与微管结合，参与多种微管相关的细胞内活动，如有丝分裂过程中着丝粒和微管的连接形成、细胞定向迁移等。此外，clip1还能与其他微管结合蛋白相互作用，例如与同样定位于微管正端的eb1蛋白和clasp家族蛋白结合，从而更精确地定位于微管正端。

4、ltk是受体酪氨酸激酶家族中的一员，其蛋白序列包括胞外区、跨膜区以及胞内酪氨酸激酶区。胞内区由近膜区、蛋白激酶结构域和羧基末端构成，其中蛋白激酶结构域包含较小的n端小叶和较大的c端小叶，atp结合位点位于两者之间。ltk与alk的蛋白序列高度同源，尤其是激酶域序列的一致度可达79%，但ltk的胞外域结构相对较小，仅包含两个mam结构域。目前，关于野生型ltk生物学功能的研究还较少，仅有的研究提示其可能在动物自体免疫和神经发育中发挥作用。clip1与ltk的蛋白融合是细胞致癌转化的关键。重要的是，在clip1-ltk融合基因阳性的肿瘤样本中，其他已知的致癌驱动基因检测均为阴性，这表明clip1-ltk融合基因与其他已知的驱动基因是相互排斥的，因此有望成为clip1-ltk融合阳性癌症患者治疗的潜在靶点。

5、目前，尚未有针对ltk的选择性小分子抑制剂的报道，而且，ltk的蛋白结构尚未被解析。本领域技术人员持续致力于开发结构更新颖、效果更佳的ltk抑制剂，以期扩展临床用药的选择范围。

6、是商品化化合物库的一个化合物，iupac命名为4-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-2 h-isochromeno[3,4-d]pyridazine-1,6-dione，未有研究表明其具有特别的活性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供具有抗非小细胞型肺癌活性的二酮类化合物。

2、本发明所采取的技术方案是：

3、第一个方面，本发明提供二酮类化合物或其可接受的衍生物在制备抗非小细胞型肺癌药物中的应用，所述二酮类化合物具有如下式所示结构：

4、；

5、式中，r基团选自h、c1～c4的烷烃基。

6、在一些实例中，所述r基团为h。

7、在一些实例中，所述二酮类化合物的衍生物为其药学上可接受的盐。

8、在一些实例中，所述非小细胞肺癌疾病包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

9、在一些实例中，所述非小细胞肺癌为clip1-ltk融合基因阳性的非小细胞肺癌。

10、在一些实例中，所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、粘合剂或助悬剂中的至少一种。

11、在一些实例中，所述药物的剂型为静脉注射剂、栓剂、凝胶剂、泡沫剂、肠溶剂、汤剂、合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、凝胶剂或纳米制剂。

12、第二个方面，本发明提供的二酮类化合物或其可接受的衍生物在制备实验用ltk抑制剂中的应用，所述二酮类化合物具有下式所示结构：

13、；

14、式中，r基团选自h、c1～c4的烷烃基；

15、所述应用不包括疾病的治疗。

16、在一些实例中，所述r基团为h。

17、在一些实例中，所述二酮类化合物的衍生物为其药学上可接受盐。

18、本发明的有益效果是：

19、本发明中提供的不同浓度的二酮类化合物进行对ba/f3-clip1-ltk细胞和对ltk酶的抑制活性实验时，该化合物均表现出了良好的抑制活性，其半抑制浓度ic50分别为0.49μm/l 和4.23 μm/l。

1.二酮类化合物或其可接受的衍生物在制备抗非小细胞型肺癌药物中的应用，其特征在于，所述二酮类化合物具有如下式所示结构：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述r基团为h。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二酮类化合物的衍生物为其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌疾病包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

5.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为clip1-ltk融合基因阳性的非小细胞肺癌。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、粘合剂或助悬剂中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为静脉注射剂、栓剂、凝胶剂、泡沫剂、肠溶剂、汤剂、合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、凝胶剂或纳米制剂。

8.二酮类化合物或其可接受的衍生物在制备实验用ltk抑制剂中的应用，其特征在于，所述二酮类化合物具有下式所示结构：

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述r基团为h。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述二酮类化合物的衍生物为其药学上可接受盐。