一种递送更昔洛韦的可溶性微针贴片及其制备方法和应用

本发明涉及生物医用材料，特别是涉及一种递送更昔洛韦的可溶性微针贴片及其制备方法和应用。

背景技术：

1、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(kaposi’s sarcoma associated herpesvirus,kshv)，是一种重要的人类肿瘤病毒，它与卡波氏肉瘤(kaposi’s sarcoma ks)、原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma，pel)及多中心卡斯特曼病(multicentric castlemandisease，mcd)等恶性疾病的发生密切相关，其中卡波氏肉瘤是艾滋病患者中常见的肿瘤及致死原因。临床上常表现为皮肤多发性斑点状或斑块状等内皮细胞的恶性侵袭。

2、更昔洛韦(ganciclovir,gcv)是一种高效、低毒、选择性强的广谱抗病毒化疗剂，对人体6种疱疹病毒感染均具有很强的抑制活性。更昔洛韦在体内可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、eb病毒和巨细胞病毒等。在作用方式上，更昔洛韦进入宿主细胞以后主要由敏感病毒诱导的一种或多种的细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸，其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍，并通过以下两种方式抑制病毒复制：一是与鸟苷三磷酸竞争抑制病毒dna聚合酶；第二，与病毒和宿主细胞的dna结合，导致病毒dna合成终止。gcv虽然可以抑制kshv的dna聚合酶，但gcv的水溶性使其针对脂溶性细胞质膜出现跨膜能力低的问题，而且对感染部位特异性差，长期大剂量治疗导致了很多毒副作用，如血小板减少，持续性骨髓抑制，严重肝肾损害等。因此，提高靶细胞gcv浓度的gcv给药系统是一项巨大的临床挑战。

3、近年来，纳米技术的快速发展及其与多学科的相互作用为癌症的治疗提供了新的思路。沸石咪唑盐框架-8(zif-8)是一种由锌离子与2-甲基咪唑配位构建的生物相容性多孔材料。独特的ph响应分解特性使zif-8成为一种很有前途的药物递送载体，可用其针对感染部位的微酸环境实现gcv的有效递送。另一方面微针(microneedle，mn)给药在生物医学领域得到了广泛的应用，微针给药是一种结合皮下注射与皮肤贴片双重优点的微侵袭透皮给药方式。微针刺穿皮肤表皮的角质层后形成了微小通道，药物沿着该通道进入皮肤，提高了其渗透率和在特定部位的蓄积。然而，传统的制备方法所得到的可溶性微针进入皮肤后并不能完全得到有效利用，因为皮肤具有一定的弹性，微针针体并不能够完全没入皮肤中，只有接近一半的微针针体能完全溶解在皮肤中，其余部分因无法被完整包埋于角质层以下而得不到有效利用，使得药物递送效率受到限制并且浪费了一部分药物。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种递送更昔洛韦的可溶性微针贴片及其制备方法和应用，本发明提供的针体的针尖形状为焰炬型，采用两步离心干燥方法可将药物富集在微针针尖的位置，并由于其焰炬的形状增加了接触面积以及载药量，从而能够实现药物从微针中的快速释放，达到局部给药治疗卡波氏肉瘤的作用，另一方面，由于针尖为焰炬型，焰炬微针的几何形状包括一个锋利的皮肤穿透尖端，一个宽的皮肤互锁体和一个狭窄的底座，在柔性水胶体贴片上制造机械支撑，以提高皮肤渗透到不规则表面的准确性，进一步提高药物利用率，减少药物因可溶微针针体无法全部进入皮肤内造成的浪费。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种递送更昔洛韦的可溶性微针贴片，包括针体和背衬层，所述针体成阵列排布在所述背衬层上；

4、所述针体包括基质材料和gcv@zif-8，所述gcv为更昔洛韦；

5、单个针体呈焰炬型，焰炬高度为512μm，金字塔底座的高度为288μm。

6、优选的，所述基质材料和gcv@zif-8的质量比为5:4。

7、优选的，所述gcv@zif-8上更昔洛韦的负载率为7～7.2％。

8、优选的，所述基质材料包括透明质酸，所述透明质酸的分子量为40～100kda。

9、优选的，所述背衬层的材料为透明质酸，所述透明质酸的分子量为200～400kda。

10、优选的，所述针体呈15×15阵列排布在背衬层上。

11、本发明还提供了一种上述技术方案所述可溶性微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

12、1)将基质材料、gcv@zif-8和水混合，得到针体材料溶液；

13、2)将所述步骤1)得到的针体材料溶液置于pdms模具中，离心和干燥，得到含有针体的模具；

14、3)将背衬层材料溶液置于步骤2)含有针体的模具中，离心和干燥后，得到可溶性微针贴片；

15、所述背衬层溶液中材料的质量百分含量为5％。

16、优选的，所述步骤1)基质材料的质量、gcv@zif-8的质量和水的体积比为50mg:40mg:1ml。

17、优选的，所述步骤2)离心的条件包括：转速为3000～3910rpm，时间为6min；所述干燥的温度为40℃，时间为120min；所述离心和干燥重复2次；

18、所述步骤3)离心的条件包括：转速为2000～2500rpm，时间为6min。

19、本发明还提供了上述技术方案所述可溶性微针贴片在制备卡波氏肉瘤相关疱疹病毒靶向诊疗贴片中的应用。

20、本发明的有益效果：

21、本发明制备的更昔洛韦可溶性微针贴片的机械强度好，具有足够的机械性能刺入皮肤，针尖能够快速溶解，实现了更昔洛韦的透皮递送，提高药物的稳定性和透皮吸收效率，减小了药物的毒副作用，实现更昔洛韦精准治疗卡波氏肉瘤的目标，社会和经济效益显著。

1.一种递送更昔洛韦的可溶性微针贴片，其特征在于，包括针体和背衬层，所述针体成阵列排布在所述背衬层上；

2.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述基质材料和gcv@zif-8的质量比为5:4。

3.根据权利要求1或2所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述gcv@zif-8上更昔洛韦的负载率为7～7.2％。

4.根据权利要求1或2所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述基质材料包括透明质酸，所述透明质酸的分子量为40～100kda。

5.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述背衬层的材料为透明质酸，所述透明质酸的分子量为200～400kda。

6.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述针体呈15×15阵列排布在背衬层上。

7.一种权利要求1～6任一项所述可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)基质材料的质量、gcv@zif-8的质量和水的体积比为50mg:40mg:1ml。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)离心的条件包括：转速为3000～3910rpm，时间为6min；所述干燥的温度为40℃，时间为120min；所述离心和干燥重复2次；

10.权利要求1～6任一项所述可溶性微针贴片在制备卡波氏肉瘤相关疱疹病毒靶向诊疗贴片中的应用。