氯胺酮液体制剂及其用途的制作方法

本技术涉及但不限于药物制剂，特别涉及氯胺酮液体制剂及其作为抗抑郁药物的用途。

背景技术：

1、抑郁症是躁狂抑郁症的一种发作形式，以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少，迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担。

2、近年来，氯胺酮作为精神科药物治疗抑郁症颇受关注，已有大量报道证明其抗抑郁作用。氯胺酮作为一个快速起效的抗抑郁药物，其机制可能是通过增加单胺释放或抑制突触前单胺再摄取，从而升高大脑单胺化合物水平来达到抗抑郁的作用。

3、氯胺酮为n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，目前临床使用的氯胺酮多为消旋体，含有两个对映体，即右旋氯胺酮和左旋氯胺酮。

4、美国强生(johnson&johnson)研制的一种新机制的抗抑郁药物，就是以盐酸艾司氯胺酮为主药的鼻喷雾剂，该品对难治性抑郁症和已有自杀倾向的患者具有速效、持久的强大疗效，并于2019年3月获批在美国首次上市。

5、虽然艾司氯胺酮通过鼻腔给药的形式已到达很好的抗抑郁效果，但是针对鼻腔有炎症或者鼻粘膜耐受性较差的患者，经鼻给药无法满足该类患者的药用需求；此外，对于已上市的盐酸艾司氯胺酮的鼻喷制剂，其经鼻给药的体积较小，为达到治疗剂量，该制剂中盐酸艾司氯胺酮浓度较高，接近艾司氯胺酮水溶饱和度。这种高浓度的盐酸艾司氯胺酮溶液在一定程度上会增加氯胺酮滥用的风险；再者，通过药代动力学研究发现，艾司氯胺酮经鼻喷给药，药物吸收速度快，但是鼻喷给药，体内药物吸收不好，生物利用度不高。因此，为了更好的扩展氯胺酮在抗抑郁的临床应用范围，满足更多抑郁症患者的需求，降低治疗成本，减轻患者家庭负担，亟需考虑其他有效的给药途径。

技术实现思路

1、本技术提供了一种氯胺酮液体制剂，其经口腔黏膜给药，本技术的制剂配方简单、稳定性高、吸收快、施用方式简单、依从性好。

2、第一方面，本技术提供了一种氯胺酮液体制剂，该液体制剂经口腔黏膜给药，其包括浓度为0.5％w/v～8.5％w/v的氯胺酮或其药学上可接受的盐，至少两种低级醇，和水。

3、在一实施方案中，氯胺酮可以是氯胺酮的(s)-对映体，或氯胺酮的(r)-对映体。在另一实施方案中，氯胺酮的(s)-对映体也被称为s-氯胺酮、艾氯胺酮、(s)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)盐酸环己酮等；在另一实施方案中，氯胺酮的(r)-对映体也被称为r-氯胺酮、(r)-氯胺酮、阿克氯胺酮、左氯胺酮、arketamine、d-ketamine、(2r)-2-(2-氯苯基)-2(甲氨基)环己酮等；在另一实施方案中，氯胺酮是氯胺酮的(r)-对映体和氯胺酮的(s)-对映体的混合物，例如氯胺酮的(r)-对映体与氯胺酮的(s)-对映体等摩尔比的混合物。

4、在一实施方案中，本技术的液体制剂包含至少两种低级醇，所述低级醇选自：c1-c6脂肪醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇、丁二醇、己二醇等。

5、在本技术的实施方案中，所述c1-c6脂肪醇具体是指羟基和含有1～6个碳原子的饱和脂肪烃基连接而成的一种醇类。

6、在一实施方案中，本技术的液体制剂包含两种低级醇，所述两种低级醇为乙醇和丙三醇(或甘油)。

7、在一实施方案中，本技术的液体制剂包含乙醇和甘油，其中，乙醇与甘油的重量比为(0.5至100):1，优选地为3.95:1.32。

8、在一实施方案中，本技术的液体制剂包含两种低级醇，所述两种低级醇为山梨醇和丙三醇(或甘油)。

9、在一实施方案中，本技术的液体制剂包含山梨醇和甘油，其中，山梨醇与甘油的重量比为(0.5至100):1，优选地为4.8:1.32。

10、本技术所述氯胺酮液体制剂生物利用度高，因此，该液体制剂可以被制备为较低物质浓度的产品，既能满足临床患者的预防或治疗需求，又可以避免因高浓度给药带来的滥用风险。同时，氯胺酮液体制剂与唾液相容性良好，减少对粘膜的刺激性，降低药物副作用。此外，该氯胺酮液体制剂即使在不含防腐剂和/或抗氧化剂的情况下，其稳定性好。

11、在一实施方案中，所述液体制剂中氯胺酮的浓度为0.7％w/v～8.4％w/v；在另一实施方案中，所述液体制剂中氯胺酮的浓度为1.4％w/v～6.8％w/v；在又一实施方案中，所述液体制剂中氯胺酮的浓度为1.4％w/v～6.4％w/v。还在一实施方案中，所述液体制剂中氯胺酮的浓度为0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、2.4％w/v、2.5％w/v、2.6％w/v、2.7％w/v、2.8％w/v、2.9％w/v、3.0％w/v、3.1％w/v、3.2％w/v、3.3％w/v、3.4％w/v、3.5％w/v、3.6％w/v、3.7％w/v、3.8％w/v、3.9％w/v、4.0％w/v、4.1％w/v、4.2％w/v、4.3％w/v、4.4％w/v、4.5％w/v、4.6％w/v、4.7％w/v、4.8％w/v、4.9％w/v、5.0％w/v、5.1％w/v、5.2％w/v、5.3％w/v、5.4％w/v、5.5％w/v、5.6％w/v、5.7％w/v、5.8％w/v、5.9％w/v、6.0％w/v、6.1％w/v、6.2％w/v、6.3％w/v、6.4％w/v、6.5％w/v、6.6％w/v、6.7％w/v、6.8％w/v、6.9％w/v、7.0％w/v、7.1％w/v、7.2％w/v、7.3％w/v、7.4％w/v、7.5％w/v、7.6％w/v、7.7％w/v、7.8％w/v、7.9％w/v、8.0％w/v、8.1％w/v、8.2％w/v、8.3％w/v或8.4％w/v。

12、在一实施方案中，可以与氯胺酮形成药学上可接受盐的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、乙酸、己二酸、藻酸、枸橼酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、硫酸氢、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双葡糖酸、延胡索酸、甘油磷酸、硬脂酸庚酸、己酸、氢溴酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、草酸、双羟基萘酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、十一酸和扁桃酸。

13、在一实施方案中，可以与氯胺酮形成药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡糖酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、硬脂酸庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘化氢、乳酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟基萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐和扁桃酸盐。

14、在一实施方案中，所述液体制剂中所述低级醇合计(即两种低级烷醇的合计)的浓度为5.5％w/v～30％w/v。在另实施方案中，所述液体制剂中一种低级醇的浓度为6.0％w/v～26.3％w/v。在又一实施方案中，所述液体制剂中一种低级醇的浓度为6.1％w/v、6.2％w/v、6.3％w/v、6.4％w/v、6.5％w/v、6.6％w/v、6.7％w/v、6.8％w/v、6.9％w/v、7.0％w/v、8.0％w/v、9.0％w/v、10.0％w/v、11.0％w/v、12.0％w/v、13.0％w/v、14.0％w/v、15.0％w/v、16.0％w/v、17.0％w/v、18.0％w/v、19.0％w/v、19.7％w/v、20.0％w/v、21.0％w/v、22.0％w/v、23.0％w/v、24.0％w/v、25.0％w/v、26.0％w/v或26.3％w/v。

15、在一实施方案中，所述液体制剂的ph为2.5～7.5。

16、在一实施方案中，所述液体制剂的ph范围为4.0～7.0；在另一实施方案中，所述液体制剂的ph范围为5.0～7.0；在又一实施方案中，所述液体制剂的ph为5.5～7.0；在又一实施方案中，所述液体制剂的ph为7.0～7.5；在又一实施方案中，所述液体制剂的ph为4.5～5.5；还在一实施方案中，所述液体制剂的ph为2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5。

17、在一实施方案中，所述氯胺酮液体制剂还包括增粘剂。

18、在一实施方案中，所述增粘剂为液体麦芽糖醇、黄原胶、羧甲纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙纤维素、聚乙烯醇、辛酸癸酸单双甘油酯、卡波姆或聚乙烯吡咯烷酮中的一种，或其组合。

19、在一实施方案中，所述氯胺酮液体制剂还包含下列辅料中一种或多种：矫味剂、渗透压调节剂和防腐剂。

20、在一实施方案中，本技术提供一种氯胺酮液体制剂，该制剂还包括矫味剂。矫味剂能够掩蔽药物组合物可能具有的异味而改善其适口性，有利于提高患者的依从性。在一实施方案中，所述液体制剂的矫味剂为糖精钠、果糖、三氯蔗糖、甜菊素(或甜菊糖苷)、薄荷脑、麦芽糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精、新橙皮苷、奇异果甜蛋白、甜叶菊或安赛蜜，或其组合。

21、在一实施方案中，本技术提供的一种氯胺酮液体制剂，所述矫味剂的浓度为0.5～2.5％w/v；在另一实施方案中，所述矫味剂的浓度为1.0～2.0％w/v；在又一实施方案中，所述矫味剂的浓度为1.0％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v或2.0％w/v。

22、在一实施方案中，本技术提供的一种氯胺酮液体制剂，该制剂还包括缓冲剂。所述缓冲剂可以为枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、乳酸、富马酸、苹果酸、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或tsp)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡糖酸钠、乳酸钠、磷酸、硼酸盐、碳酸氢盐、tris-hcl、枸橼酸盐，或其组合。

23、本技术所述缓冲剂能够维持液体制剂ph在一个稳定的范围内，有利于提高溶液制剂的稳定性。所述缓冲剂的浓度为0.1～0.3％w/v；在一实施例中，所述缓冲剂的浓度为0.1～0.2％w/v；在另一实施例中，所述缓冲剂的浓度为0.1～0.15％w/v；在另一实施例中，所述缓冲剂的浓度为0.1％w/v、0.11％w/v、0.12％w/v、0.13％w/v、0.14％w/v、0.15％w/v、0.16％w/v、0.17％w/v、0.18％w/v、0.19％w/v、0.2％w/v、0.21％w/v、0.22％w/v、0.23％w/v、0.24％w/v、0.25％w/v、0.26％w/v、0.27％w/v、0.28％w/v、0.29％w/v、0.3％w/v。

24、在一实施方案中，本技术提供的一种氯胺酮液体制剂，该制剂还包括抗氧化剂。所述液体制剂的抗氧化剂为乙二胺四乙酸(edta，依地酸)或其钠盐(例如依地酸二钠)或钙盐、维生素e、没食子酸盐、亚硫酸氢钠、抗坏血酸或其盐、丁羟茴醚或生育酚，或其组合。

25、在一实施方案中，本技术提供的一种氯胺酮液体制剂，其中，所述抗氧化剂的浓度为0.010～0.020％w/v；在另一实施例中，所述抗氧化剂的浓度为0.010～0.015％w/v。

26、在一实施方案中，所述氯胺酮液体制剂还包含防腐剂。在一实施方案中，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、间苯二酚和乙二胺四乙酸钠中的一种或者多种。

27、在一实施方案中，所述氯胺酮液体制剂还包含渗透压调节剂。在一实施方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、硝酸钾、硼酸和葡萄糖中的一种或者多种；优选地，为氯化钠。

28、在一实施方案中，所述氯胺酮液体制剂不包含防腐剂、抗氧化剂、或者防腐剂和抗氧化剂。

29、第二方面，本技术提供了一种氯胺酮液体制剂，其包括氯胺酮或其药学上可接受的盐，至少两种低级醇，增粘剂，和水；所述液体制剂的ph范围为2.5～7.5，所述液体制剂中氯胺酮的含量为0.7％w/v～8.4％w/v。

30、在一实施方案中，所述增粘剂的种类以及它们与低级醇的含量如前所述。

31、第三方面，本技术提供了一种氯胺酮液体制剂，其包括氯胺酮或其药学上可接受的盐，至少两种低级醇，增粘剂，矫味剂和水；所述液体制剂的ph范围为2.5～7.5；所述液体制剂中盐酸氯胺酮的含量为0.7％w/v～8.4％w/v。

32、在一实施方案中，所述增粘剂和矫味剂的种类以及它们与低级醇的含量如前所述。

33、在一实施方案中，本技术提供的一种氯胺酮液体制剂，所述矫味剂为糖精钠。

34、第四方面，本技术提供了上述氯胺酮液体制剂在制备预防、缓解或治疗抑郁症药物中的用途，所述药物可用于治疗重性抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症。

35、在一实施方案中，本技术提供的上述氯胺酮液体制剂在制备预防、缓解或治疗抑郁症药物中的用途，所述液体制剂被施用于患者的口腔颊膜。

36、第五方面，本技术提供了一种使用上述氯胺酮液体制剂预防、缓解或治疗患者抑郁症的方法，包括向患者施用治疗有效量的上述氯胺酮液体制剂。

37、在一实施方案中，本技术提供一种使用上述氯胺酮液体制剂预防、缓解或治疗患者抑郁症的方法，所述抑郁症为重性抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症。

38、在一实施方案中，本技术提供的一种使用上述氯胺酮液体制剂预防、缓解或治疗患者抑郁症的方法，所述液体制剂被施用于患者的口腔颊膜。

39、第六方面，本技术提供了上述氯胺酮液体制剂用于预防、缓解或治疗患者的抑郁症使用，所述抑郁症为重性抑郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症。

40、在一实施方案中，本技术提供的上述氯胺酮液体制剂用于预防、缓解或治疗患者的抑郁症使用，所述液体制剂被施用于哺乳动物的口腔颊膜。

41、第七方面，本技术提供了前述氯胺酮液体制剂的制备方法，包括以下制备步骤：

42、a)称取处方量氯胺酮或其药学上可接受的盐、加入纯化水，充分搅拌溶解后，再依次加入处方量的任选的调味剂如糖精钠充分搅拌溶解；

43、b)加入处方中两种低级醇、任选的增粘剂，充分搅拌溶解；

44、c)用氢氧化钠调节ph至相应值；

45、d)将溶液转移至特定的容量瓶中，补水定容至刻度；

46、e)定容后溶液过0.45μm的滤膜，滤液灌装至预灌封注射器内，即得制剂成品。

47、本技术的有益效果如下：

48、(1)本技术所提供氯胺酮液体制剂通过使用两种低级醇形成的组合物，可促进活性物质向口腔黏膜渗透；通过进一步加入增粘剂，增加液体制剂在口腔黏膜的滞留时间。

49、(2)本技术所提供的氯胺酮液体制剂给药方式简便易行，患者依从性大大增加，由于给药剂量小、体积小，可大大减少对粘膜的刺激，同时降低滥用风险。

50、除非另有说明，否则所有成分的浓度均以重量/体积％(％w/v)为单位。如通常所理解的，％w/v值是指配制品中特定组分或成分的量。众所周知，能以不同单位表示等效浓度。例如，0.1％w/v的浓度也可以表示为1mg/ml溶液。

51、本技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本技术而了解。本技术的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。