一种Chrm4特异性拮抗剂在制备治疗肺部2型免疫炎症性疾病的药物中的应用

本发明涉及药物领域，具体的，本发明涉及一种chrm4特异性拮抗剂在制备治疗肺部2型炎症性疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、呼吸系统时刻面临空气中病原体和过敏原等异物的刺激，其免疫稳态遭到破坏时会发生感染性或过敏性疾病。哮喘是一种常见的呼吸道慢性疾病，过度活化的肺部2型天然淋巴细胞(ilc2s)引发的异常2型免疫炎症在哮喘的病程进展中发挥重要作用。

2、哮喘是最常见的慢性肺部疾病之一，全世界的哮喘患者已超过3亿人(papi etal.,2018)。2019年的流行病学评估研究显示，在中国哮喘的总患病率约为4.2％，仅成人哮喘患者人数就达到约4570万(huang etal.,2019)。哮喘的典型症状主要包括气喘、咳嗽、呼吸困难和气道高反应性(airwayhyperreactivity，ahr)。哮喘病人气管壁处存在慢性炎症和组织重构，合并发病时平滑肌的剧烈收缩，会进而引发气道狭窄甚至阻塞。

3、哮喘常伴随有强烈的2型免疫应答，包括2型免疫细胞因子例如白细胞介素-4(interleukin-4，il-4)、il-5、il-9、il-13的过量分泌，以及嗜酸性粒细胞的大量浸润和抗体类型向免疫球蛋白e(immunoglobulin e，ige)的转换等。2型免疫细胞因子在哮喘病程进展中发挥重要作用(lambrecht etal.,2019)。il-4是维持2型免疫细胞表型和刺激b细胞产生ige的主要因子，il-5可以招募循环系统中的嗜酸性粒细胞并将其活化，il-13可以促进杯状细胞的增殖和黏液分泌并提高支气管平滑肌的反应性，il-9则可以增强2型免疫细胞的功能并促进其产生更多的il-5和il-13(wynn,2015)。传统观点认为2型辅助性t细胞(thelper 2cells，th2 cells)是最主要的产生2型免疫细胞因子并导致哮喘病程进展的细胞类群。

4、2型天然淋巴细胞(type 2innate lymphoid cells，ilc2s)是2010年被鉴定出的一类天然淋巴细胞(moro etal.,2010；neill etal.,2010；price etal.,2010)，转录因子rorα和gata3对ilc2s的发育和功能维持十分重要。ilc2s广泛存在于皮肤、呼吸道和消化道等以屏障组织(barrier tissues)为主的机体诸多部位，是稳定状态下肺中数目最多的天然淋巴细胞(stehle et al.,2018)。自发现以来，ilc2s在过敏性反应、脂肪组织棕色化、抗寄生虫感染和组织修复等方面的功能受到了大量研究(lloyd and snelgrove,2018)。

5、此前有文献报道,小鼠肺部ilc2s表达在胆碱能抗炎通路中起重要作用的α7尼古丁型乙酰胆碱受体(α7nicotinic acetylcholine receptor，α7nachr)，使用特异性的α7nachr激动剂可以抑制ilc2s的效应功能并缓解气道高反应性(galle-treger etal.,2016)。但本实验室未发表的单细胞测序数据表明，小鼠肺部ilc2s主要表达的乙酰胆碱受体是m4毒蕈碱型乙酰胆碱受体(m4 muscarinic acetylcholine receptor，chrm4)而不是α7nachr，因此ach对ilc2s的主要调控机制可能不是由α7nachr介导的抑制效应，而和chrm4有关。然而目前尚未有任何通过调节chrm4来对肺部免疫性疾病(包括哮喘)进行治疗的报道。

技术实现思路

1、为了填补现有技术的空白，本发明提供一种chrm4特异性拮抗剂在制备治疗肺部2型免疫炎症性疾病的药物中的应用。

2、在一种实施方式中，所述肺部2型免疫炎症性疾病包括过敏性哮喘、非过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等。

3、在一种优选的实施方式中，所述哮喘为餐后哮喘。

4、在一种实施方式中，所述chrm4特异性拮抗剂能够降低chrm4在体内的激活程度。

5、在一种优选的实施方式中，所述chrm4特异性拮抗剂包括但不限于pcs1055、vu6028418、vu6013720、vu6021302和vu6021625。

6、相对于现有技术，本发明具有如下显著的进步：

7、1.本发明首次发现chrm4靶点对于肺部2型免疫反应的调节作用；

8、2.本发明首次发现chrm4是餐后哮喘等肺部炎症疾病的治疗靶点；

9、3.本发明首次发现chrm4特异性拮抗剂psc1055可以通过缓解肺部2型免疫炎症治疗餐后哮喘。

1.一种chrm4特异性拮抗剂在制备治疗肺部2型免疫炎症性疾病的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺部2型免疫炎症性疾病包括过敏性哮喘、非过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述哮喘为餐后哮喘。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述chrm4特异性拮抗剂能够降低chrm4在体内的激活程度。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述chrm4特异性拮抗剂包括但不限于pcs1055、vu6028418、vu6013720、vu6021302和vu6021625。