用于治疗IBS患者菌群失调的方法的副干酪乳酪杆菌DG®CNCMI-1572DSM34154与流程

背景技术：

1、肠易激综合征(ibs)是最常见的胃肠道疾病之一，影响美国和欧洲约11％的人口，其中复发性腹痛与排便习惯的改变有关。常规上，ibs被视为具有与肠道运动异常和内脏痛觉高敏感性相关的身心因素的疾病与。尽管在消化道层面没有明显的生理异常，但是定量形态学和分子技术的应用使得能够在大部分ibs患者中，在组织、细胞和分子水平上显示出胃肠道粘膜和/或管腔的一些改变。

2、还有一些实验证据表明，肠道微生物群的定性/定量组成对ibs的病理生理学也有影响。首先，前瞻性研究表明，3％到36％的肠道感染导致肠道微生物生态系统明显破坏，从而导致新的ibs诊断，即感染后。其次，已经在至少一个ibs患者亚群中发现了鞭毛蛋白(存在于居住在人类肠道的本地细菌鞭毛中的球状蛋白)、毒素b和黏着斑蛋白(与肠道微生物群改变有关)的抗体，以及人β防御素-2(抗菌诱导蛋白)水平的升高。这些数据表明，宿主对肠道微生物群的成分存在免疫反应。此外，许多研究报告称，ibs患者肠道微生物群的组成和稳定性随着时间的推移发生了变化。虽然这些研究并不全面，也无法得出明确的结论，但是仍然表明ibs患者的肠道微生物群与对照组相比存在显著差异。

3、进一步的证据表明，肠道微生物群的组成可能以某种方式影响ibs综合征的病理生理，这与以下事实相关：在某些情况下，用益生菌和不可吸收的抗生素调节肠道菌群改善患者的症状，从而表明肠道细菌和宿主之间的相互作用在ibs患者症状的演变和产生过程中具有一定的影响。

4、益生菌被定义为活体微生物，当以足量施用时，为宿主带来健康益处。其功能包括：防止肠道中潜在有害细菌过度生长，增强该解剖区域对病原体入侵的抵抗力，诱导诸如细胞因子和抗菌肽等可溶性分子的分泌，以及增强上皮屏障功能。

5、科学文献的综述和meta分析表明，通常，属于益生菌类的微生物能够为ibs综合征提供治疗效果。然而，与使用的益生菌无关，只有当汇总来自不同研究的数据时，才能观察到对症状的普遍有益效果。相反，根据所使用的益生菌类型对特定治疗方法有应答的个体亚组患者进行的分析表明，施用益生菌在统计学上没有明显的益处。不同研究中使用的益生菌的各种物种、菌株和剂量，有时甚至是在非常有限的病例系列中进行的研究，因此难以得出具体结论，即用于治疗ibs的最佳益生菌策略是什么(如果有的话)。

6、此外，益生菌对人体产生其有益作用的作用机制在很大程度上并不完整，现有少数临床研究报告称，一些菌株具有抗炎特性和/或对微生物群的定性/定量组成产生作用。事实上，一些特定的细菌菌株比其他菌株更能表明ibs患者体内菌群失调的程度升高，而且浓度更高，包括布氏瘤胃球菌(ruminococcus bromii)和瘤胃球菌属(ruminococcus spp)。

7、在临床研究中，o'mahony l.等人(gastroenterology 2005,128)报告了长双歧杆菌婴儿亚种(bifidobacterium longum subsp.infantis 35624)而非唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)已被证实如何使ibs患者的il-10/il-12白细胞介素比率正常化，这表明存在促炎性t辅助细胞1型免疫应答。在一项健康志愿者研究中，ferrario c.等人(j nutr2014,144)报告称，摄入干酪乳杆菌(l.casei)(cncm i-1572)能够显著调节粪便中梭菌目(现已重新命名为真细菌目)细菌和丁酸盐的水平，对宿主具有潜在的健康益处。此外，d'inca等人(dig dis sci 2011,56)表明，直肠施用干酪乳杆菌(cncm i-1572)如何显著降低轻度左侧溃疡性结肠炎患者的结肠粘膜中编码tlr-4和il-1β的mrna水平，并且显著增加il-10。

8、khlinov等人(experimental&clinical gastroenterology,第1卷(6),2021-08-31,57-62页)报告了一项针对用盐酸美贝维林和含有低聚果糖的副干酪乳杆菌(l.paracasei)dg与用安慰剂治疗ibs-c患者的研究。

9、值得注意的是，根据zheng等人发表在科学期刊j.syst.evol.microbiol.,70(4):2782-2858,2020的乳杆菌属的重新分类，细菌菌株干酪乳杆菌(cncm i-1572)或副干酪乳杆菌(cncm i-1572)于2022年2月2日重新保藏为副干酪乳酪杆菌cncm i-1572dsm 34154。上述两个名称可以互换，因为它们总是指同一种细菌菌株。

10、cremon c.等人的研究(ueg journal,2018,6)报告了一项随机试点临床试验，该试验研究了副干酪乳酪杆菌dg i-1572dsm 34154对腹泻、便秘、混合型和不确定型排便(indefinite alvus)的ibs患者临床因素和微生物群组成的影响。具体而言，施用该菌株后，瘤胃球菌属的细菌显著降低，短链脂肪酸乙酸盐和丁酸盐增加，il-15降低。然而，无法证明ibs综合征在统计学上显著降低。

11、因此，仍然需要能够在ibs患者的肠道微生物群和/或炎症因子水平上发挥作用并缓解其症状的特定益生菌疗法，所述疗法有效且安全，并且能克服与已知疗法相关的缺点。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种用于治疗ibs患者(优选非便秘型ibs患者)菌群失调的方法的益生菌，特别用于减少或降低所述患者的肠道微生物群中产气柯林斯菌的存在。减少菌群失调也指降低肠道致病菌的丰度，例如平常拟杆菌(bacteroides plebeius)、多雷菌属(dorea spp.)、布氏瘤胃球菌、瘤胃球菌属、布劳特氏菌属(blautia spp.)和产气柯林斯菌。

2、本发明的另一个目的是提供一种益生菌，以有效、安全地缓解ibs患者(优选非便秘型ibs患者)的肠道症状。

3、本发明的目的可实现这些目标以及其他目标，本发明提供了一种有效的益生菌，用于治疗ibs患者的肠道微生物群的菌群失调，并且减轻所述疾病的症状。

1.一种属于副干酪乳酪杆菌(lacticaseibacillus paracasei)物种的细菌菌株，保藏号为副干酪乳酪杆菌dg i-1572dsm 34154，其应用于治疗ibs患者的肠道微生物群的菌群失调的方法中，其中所述患者被分类为非便秘型。

2.根据权利要求1所述应用的细菌，其中，所述ibs患者具有升高水平的产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)、平常拟杆菌(bacteroides plebeius)、多雷菌属(doreaspp.)、布氏瘤胃球菌(ruminococcus bromii)、瘤胃球菌属(ruminococcus spp)、布劳特氏菌属(blautia spp)。

3.根据权利要求1或2所述应用的细菌，其中，所述升高水平的产气柯林斯菌、平常拟杆菌、多雷菌属、布氏瘤胃球菌、瘤胃球菌属、布劳特氏菌属存在于有需要的ibs患者的粪便中。

4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的细菌，其中，所述受试者是ibs患者，优选是非便秘型ibs患者。

5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的细菌，其中，所述细菌经口服施用，优选以人体补充剂plus胶囊的形式施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的细菌，其中，所述人体补充剂优选每天施用两次，持续时间优选为4至24周，更优选为8周至12周。

7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的细菌，其中，每个所述胶囊含有1x106至1x1012，更优选1x108至1x1010，甚至更优选10x109至50x109 cfu/胶囊。

8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的细菌，其中，所述细菌以固体形式存在于每个所述胶囊中，优选以粉末、干燥或冻干的形式存在。

9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的细菌，其中，每日剂量可以包含每天1至4粒胶囊，优选每天2至3粒胶囊。

10.根据权利要求1至9中任一项所述应用的细菌，其中，所述细菌用于治疗ibs患者、优选非便秘型ibs患者的腹部症状的方法中。