STAT1/3抑制剂在制备改善顺铂耐药的药物中的用途

本发明具体涉及stat1/3抑制剂在制备改善顺铂耐药的药物中的用途。

背景技术：

1、顺铂是临床上使用最为广泛的抗癌药物之一，其对肺癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌等多种实体瘤的治疗均具有显著效果，是治疗多种癌症的一线用药。虽然顺铂的早期治疗非常有效，但易产生获得性耐药以及毒副作用限制了其长期疗效。为了改善顺铂的治疗效果，国内外科学家对其分子作用机理进行着持续不断的探索。顺铂是一种基因毒性药物，其最终作用靶标为细胞核内的dna。它能与dna上的碱基发生共价结合，形成单功能加合物、链内和链间交联产物，从而阻碍dna复制和转录，最终诱导细胞死亡。损伤dna是顺铂发挥抗癌活性的关键途径。当细胞内dna受损后，损伤感应相关蛋白会识别损伤，并激活相应信号转导通路，使细胞周期阻滞。随后，dna修复蛋白会尝试修复损伤，如果修复失败，细胞会启动凋亡程序；如果修复成功，细胞会重新进入细胞周期，继续存活。因此，dna损伤应答是细胞响应顺铂的基因毒性，并决定细胞命运的关键环节。

2、目前有研究表明fact复合物抑制剂cbl0137能够抑制dna修复，显著增强顺铂化疗的疗效，且cbl0137和顺铂联用能够显著抑制颅内原位异种移植模型中mb肿瘤的生长。但还没有关于stat1/3的小分子抑制剂调控顺铂对dna损伤的报道，更没有硝呋齐特nifuroxazide抑制顺铂-dna损伤修复，改善顺铂耐药的报道。

技术实现思路

1、本发明提供了stat1/3抑制剂在制备改善顺铂耐药的药物中的用途。

2、进一步地，所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特。

3、进一步地，所述药物是治疗对顺铂耐药的肿瘤的药物。

4、进一步地，所述药物是治疗对顺铂耐药的肺癌的药物。

5、更进一步地，所述药物是治疗对顺铂耐药的非小细胞肺癌的药物。

6、本发明还提供了stat1/3抑制剂与顺铂在制备治疗对顺铂耐药的肿瘤的联合用药物中的用途。

7、进一步地，所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特。

8、进一步地，所述硝呋齐特与顺铂的摩尔比为5：10～20，优选5：10或5：20。

9、更进一步地，所述肿瘤为肺癌，优选非小细胞肺癌。

10、本发明最后提供了一种治疗对顺铂耐药的肿瘤的联合用药物，它含有用于同时或者分别给药的stat1/3抑制剂和顺铂。

11、进一步地，所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特；所述硝呋齐特与顺铂的摩尔比为5：10～20，优选5：10或5：20；所述肿瘤为肺癌，优选非小细胞肺癌。

12、信号转导和转录激活因子(stat)蛋白是由7个成员组成的细胞核转录因子家族，包括stat1和stat3。stat1/3调节多种生物学功能，包括细胞生长、分化和细胞凋亡。本发明所述“stat1/3抑制剂”是能够靶向作用于stat1和stat3蛋白，降低蛋白活性或者阻碍生化反应的有机化合物。

13、本发明设计先对非小细胞肺癌细胞的dna-蛋白质复合物进行交联、提取和定量蛋白质组学分析，鉴定出顺铂-dna损伤应答蛋白。进一步与该细胞的顺铂耐药株进行对比，寻找调控耐药的关键dna损伤应答蛋白。并使用关键蛋白的小分子抑制剂与顺铂联合给药，确定了抑制剂能增加耐药细胞对顺铂的敏感性。本发明设计确定了调控非小细胞肺癌细胞顺铂耐药性的关键dna损伤应答蛋白，并筛选出了增强顺铂对耐药细胞药效的关键小分子抑制剂硝呋齐特，将其与顺铂联合用于治疗顺铂耐药性肿瘤，取得了协同增效的作用，为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。

14、根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

15、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

1.stat1/3抑制剂在制备改善顺铂耐药的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗对顺铂耐药的肿瘤的药物。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗对顺铂耐药的肺癌的药物，优选非小细胞肺癌。

5.stat1/3抑制剂与顺铂在制备治疗对顺铂耐药的肿瘤的联合用药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述硝呋齐特与顺铂的摩尔比为5：10～20，优选5：10或5：20。

8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌，优选非小细胞肺癌。

9.一种治疗对顺铂耐药的肿瘤的联合用药物，其特征在于：它含有用于同时或者分别给药的stat1/3抑制剂和顺铂。

10.根据权利要求9所述的联合用药物，其特征在于：所述stat1/3抑制剂包括硝呋齐特；所述硝呋齐特与顺铂的摩尔比为5：10～20，优选5：10或5：20；所述肿瘤为肺癌，优选非小细胞肺癌。