含有吡仑帕奈的药物组合物的制作方法

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有吡仑帕奈的药物组合物。

背景技术：

1、吡仑帕奈片是一种具有ampa受体拮抗作用及／或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，化学名称为2-(6′-氧代-1′-苯基-1′,6′-二氢[2,3′-联吡啶]- 5′-基)-苯甲腈水合物（4:3），结构式如下：

2、

3、fda公布的吡仑帕奈片（商品名：fycompa®）化学综述中指出，吡仑帕奈有多晶型，包括5种无水物和1种水合物（3/4水合物），原料药被控制为3/4水合物。3/4水合物与无水物间容易相互转化，在60℃下，3/4水合物较短时间内即可转化为无水物，该药物组合物制备过程中，由于受热，极易引起晶型转化，无法保证药品的质量稳定。化合物专利200580011565.9中公开了吡仑帕奈片的处方及常规制备工艺。

4、吡仑帕奈为bcs ii类难溶性药物，片剂规格较小，主药在药物组合物中占比只有2%，不易分散均匀。制备过程为湿法制粒工艺，在药物组合物制备过程中，容易出现制粒、干燥过程中再次聚结为细小颗粒状物质，影响制剂含量均匀度。因此，需要研究一种新的分散良好且稳定性高的组合物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种含有吡仑帕奈的药物组合物，其包含规定粒径的吡仑帕奈和特定处方，可以较好的防止吡仑帕奈在制粒、干燥过程中聚团板结为细小颗粒状物质，确保主药均匀分散在药物组合物中。同时改进了制备过程，重现性好，制剂更稳定。

2、本发明提供了一种含有吡仑帕奈的药物组合物，包含以下成分：活性成分吡仑帕奈、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、分散剂。其中所述吡仑帕奈的d90粒径为20~120μm，优选40~90μm。

3、所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇中的一种或多种，优选乳糖、甘露醇、赤藓糖醇中的一种或多种，更优选乳糖，其中，乳糖优选200目粒径型号。

4、所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，优选低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠，更优选低取代羟丙纤维素。

5、所述的黏合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、淀粉浆、糖浆中的一种或多种，优选羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素中一种或多种，更优选聚维酮，其中，聚维酮优选k30型号。

6、所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠中一种或多种，更优选硬脂酸镁。

7、所述的分散剂选自中链甘油三酯、甘油、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯中的一种或多种，优选中链甘油三酯、甘油，更优选中链甘油三酯。

8、本发明提供了一种吡仑帕奈片的药物片剂组合物，包含以下组分：

9、（1）以干重计为2~4重量%的吡仑帕奈；

10、（2）以干重计为60~90重量%的填充剂；

11、（3）以干重计为10~20重量%的崩解剂；

12、（4）以干重计为0~10重量%的黏合剂；

13、（5）以干重计为0~0.5重量%的分散剂；

14、（6）以干重计为0~2重量%的润滑剂。

15、进一步地，本发明提供了一种吡仑帕奈片的药物片剂组合物，包含以下组分：

16、（1）以干重计为2~4重量%的吡仑帕奈；

17、（2）以干重计为70~85重量%的乳糖；

18、（3）以干重计为10~20重量%的低取代羟丙纤维素；

19、（4）以干重计为0~8重量%的聚维酮；

20、（5）以干重计为0~0.3重量%的中链甘油三酯；

21、（6）以干重计为0~1.5重量%的硬脂酸镁。

22、进一步地，本发明提供了一种吡仑帕奈片的药物片剂组合物，包含以下组分：

23、（1）以干重计为2~4重量%的吡仑帕奈；

24、（2）以干重计为70~85重量%的乳糖；

25、（3）以干重计为10~20重量%的低取代羟丙纤维素；

26、（4）以干重计为0~8重量%的聚维酮；

27、（5）以干重计为0~0.3重量%的甘油；

28、（6）以干重计为0~1.5重量%的硬脂酸镁。

29、本发明提供了一种含有吡仑帕奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

30、（1）将聚维酮溶于纯化水中，搅拌至溶解，加入中链甘油三酯或甘油，均质5-10分钟，制成白色乳液，加入吡仑帕奈，搅拌均匀，配制成含药黏合剂溶液；

31、（2）使用湿法制粒方法对乳糖、低取代羟丙纤维素辅料混粉进行预混，然后加入含药黏合剂，设置搅拌转速和剪切刀转速，采用雾化方式喷入制粒；

32、（3）将步骤（2）的湿颗粒在干燥机中进行干燥；

33、（4）将步骤（3）中颗粒整粒后加入硬脂酸镁进行总混；

34、（5）步骤（4）中总混颗粒进行压片；

35、（6）对步骤（5）中片剂进行包衣。

36、其中，所述步骤（1）中纯化水的量为吡仑帕奈活性成分的5倍量~12倍量，优选7倍量~10倍量；

37、步骤（1）中所述均质过程为采用高剪切均质机进行均质，转速4000~10000转/分钟；

38、步骤（2）中所述湿法制粒过程中，搅拌转速120~180转/分钟，剪切刀转速600~1000转/分钟，雾化压力0.5~0.5mpa；

39、步骤（3）中所述干燥机进风温度60~80℃，进风风量20~30hz，干燥结束后取1克颗粒，置于快速水分测定仪（105℃，1.0g模式）测定水分，控制颗粒水分为1.2%~3.5%；

40、步骤（4）中所述总混过程中，设置混合机转速7rpm，混合5分钟，得总混粉；

41、步骤（5）中所述压片过程优选素片硬度控制在30~80n；

42、步骤（6）中所述包衣的材料为薄膜包衣预混剂，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、碳酸钙、红氧化铁。

43、本发明的有益技术效果为：

44、（1）本发明通过控制吡仑帕奈粒径及调整处方可以得到分散均匀的吡仑帕奈片药物制剂。

45、（2）本发明通过改进片剂制备方法，控制湿法制粒过程加水量和干燥后颗粒水分，可确保稳定性的生产出晶型一致的药物组合物，该组合物质量稳定。解决了吡仑帕奈药物组合物制备过程中，由于制粒后干燥过程受热造成的晶型转化的问题，保证了药品的质量稳定。

1.一种含有吡仑帕奈的药物组合物，其特征在于，包含以下成分：

2.根据权利要求1所述的含有吡仑帕奈的药物组合物，其特征在于，所述吡仑帕奈的d90粒径为40~90μm。

3.一种含有吡仑帕奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求4所述的含有吡仑帕奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中纯化水加入量为吡仑帕奈活性成分的5倍量~12倍量。

5.根据权利要求4所述的含有吡仑帕奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中干燥后颗粒水分为1.2%~3.5%。

6.根据权利要求4所述的含有吡仑帕奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中均质过程为采用高剪切均质机进行均质，转速4000~10000转/分钟；所述步骤（2）中湿法制粒过程中，搅拌转速120~180转/分钟，剪切刀转速600~1000转/分钟，雾化压力0.5~0.5mpa。