一种含有桉叶油的皮肤给药组合物及其在制备治疗皮肤疾病药物中的应用的制作方法

本发明属于皮肤疾病治疗药物，特别涉及一种含有桉叶油的皮肤给药组合物及其在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。

背景技术：

1、痤疮是一种在富含皮脂腺的皮肤区域发作的多因素的常见疾病，可有多种类型的皮损，包括粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕、色素改变等等。痤疮倾向于发生在皮脂腺最活跃的皮肤区域，如面部、胸部、背部上并且有时甚至更广泛。寻常性座疮(vulgaris)是皮肤科常见病、多发病。以青春期人群中多见，约占30％-50％，常持续到成年期仍无法痊愈。痤疮如果不及时治疗，可以引起相关的皮肤疾病，例如：毛囊炎、皮脂囊肿、炎性皮肤病、角化病、银屑病、特应性皮炎、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、炎症后色素沉着过度、皮肤老化、光损伤等。多数患者在座疮症状缓解消失后在患处会留下萎缩或增生性瘢痕，影响患者的心理健康、社会交际，甚至生活质量。研究发现，相比于同等年龄段未患座疮人群，座疮患者焦虑、自我价值感降低和抑郁的发生率更高，重度座疮患者失业率也更高。

2、痤疮是多种因素综合作用所致的毛囊皮脂腺疾病，包括皮脂分泌过多、毛囊口过度角化、细菌感染等多种因素密切相关。另外，还与遗传及心理因素有关。青春期雄性激素分泌增多，皮脂腺分泌相应增加，不正常的脱屑与丝状物和脂质小滴混合堆积，形成微粉刺。毛囊内继而充满脂质、细菌和角质碎屑，此时毛囊、皮脂腺导管如果角化栓塞形成脂栓，呈现肉眼可见的白头粉刺或黑头粉刺，便会堵塞毛孔。毛囊皮脂腺的阻塞是导致痤疮的初始因素。毛囊管腔形成缺氧状态，大量厌氧菌增生繁殖，分解皮脂产生游离脂肪酸，刺激毛囊引起炎症，导致毛囊壁破裂，从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应，产生炎性介质发展为炎性丘疹、脓疱、结节及肉芽肿性损害。痤疮病理机制主要包括：(1)毛囊皮脂腺导管角化过度，形成角栓；(2)睾酮水平过高，皮脂分泌过多；(3)相关致病微生物增殖；(4)先天和获得性免疫的复杂炎症反应。

3、寻常性痤疮可以是轻度、中度或重度的皮损。依据皮损性质将痤疮分为3度、4级，即：轻度(1级)：轻度痤疮通常主要是由毛囊闭塞所引起的黑头粉刺、白头粉刺性损害。中度痤疮通常由于局部毛囊内细菌繁殖，炎症反应比较明显的炎症性红色丘疹、脓疱性损害。中度(2级)：有炎性丘疹；中度(3级)：出现脓疱；重度痤疮(4级)出现位置比较深的囊肿结节性的损害。痤疮愈合之后局部可能形成的萎缩性瘢痕，或者褐色的色素沉着性的痘印损害。

4、外用药物治疗是痤疮的重要治疗方案，2019版《中国痤疮治疗指南》指出，寻常性痤疮ⅰ～ⅲ度的基础治疗方案是局部外用药物治疗。在药物治疗过程中，药物直接作用于皮层和皮肤附属器发挥治疗效果。维a酸类药物作为痤疮的一线用药能调节细胞分化和增殖，维持上皮正常角化；有较强的角质剥脱作用，可抑制皮肤滞留性角化过度，防止新的阻塞和炎症性损害的形成，减少皮脂分泌，减少粉刺形成，减少皮脂腺导管部位角化过度等作用，被广泛应用于各种角化异常性皮肤病的治疗，如痤疮、银屑病、鱼鳞病、毛角化症等。痤疮治疗指南指出第三代维a酸类药物阿达帕林(adapalene，cas：106685-40-9)是目前作为痤疮治疗的主要临床用药。目前国内外采用0.1％阿达帕林凝胶剂用于痤疮的临床治疗。阿达帕林可以可选择性地与细胞核内的维a酸β和γ受体结合而发挥药理作用，阿达帕林除具有抑制毛囊口角质形成细胞增生和角化、溶解角栓及粉刺的作用外，具有较强的抗炎作用，同时可以调节毛囊口角质，形成细胞的分化和增殖，此外还具有抑制皮脂分泌等作用。《指南》也将氨苯砜作为备选药物用于难治性痤疮治疗。氨苯砜(dapsone，cas：80-08-0)曾是治疗麻风病和疤疹皮炎的经典药物，氨苯砜被发现不仅有多种抗炎特性，可以抑制化学引诱信号传导，防止炎症区域的中性粒细胞募集，对中性粒细胞中的一种活性酶髓过氧化物酶具有抑制作用，减少组织损伤和炎症，还具有免疫抑制作用。近年多种临床研究表明氨苯砜在青少年，女性受试者痤疮的治疗效果具有显著优势。由于口服氨苯砜有较严重的血液系统、胃肠系统及神经毒性等全身不良反应，fda分别于2008年和2017年批准5％和7.5％氨苯砜混悬凝胶外用治疗寻常痤疮，可以有效减少药物全身吸收。他扎罗汀(tazarotene，cas：118292-40-3)是第三代芳香维a酸类药物，主要选择性地结合二种维a酸受体(β和γ受体)，但不与维a酸x受体结合。临床用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，外用还用消退色素沉着的作用，故可用于炎症后色素沉着(如马拉色菌毛囊炎后色素沉着)。针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理:①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺(非炎症性痤疮)。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱(炎症性痤疮)。

5、用于皮肤疾病治疗的局部外用给药是通过给药系统或药物制剂控制药物经皮渗透的速度和程度，使药物能准确地递送至皮层或皮肤附属器感染部位发挥疗效，具有一定的靶向意义。药物靶向富集于皮层达到有效浓度可以最大程度发挥药效，避免药物进一步通过毛细血管迅速吸收进入全身循环引起的毒副作用，提高了用药的安全、有效和临床顺应性。因此，此类经皮给药制剂对皮肤疾病的治疗具有极大的临床应用优势与前景。

6、但现有技术或上市药物在皮肤靶向递送或临床应用过程中主要存在以下技术缺点，直接影响了临床疗效，引起了明显不良反应。例如，①药物皮肤渗透性差，临床疗效不理想，药物作用靶点单一，复发率较高。氨苯砜、阿达帕林和他扎罗汀等水溶性差，皮肤表面涂敷药物后药物渗透速率慢，生物利用度低，影响了外用制剂治疗效果。此外痤疮机制复杂、发病影响因素多，因此现有技术临床治愈率不佳，治疗后复发率较高。fda分别于2008年批准5％和7.5％氨苯砜混悬液凝胶用于局部治疗寻常痤疮。氨苯砜临床数据显示，5％氨苯砜凝胶的有效率为40.1％至69.4％，7.5％氨苯砜凝胶的有效率为29.8％至47.0％。维a酸类药物或维a酸类药物联合抗菌药物常规治疗后患者常因各种因素导致痤疮易复发。2019年发表的一项调查表明，1048名受访者中44％受访者报告痤疮复发。2021年一项研究显示，采用异维甲酸治疗二个疗程的82名寻常痤疮患者中有57名(69.5％)在治疗后2年内复发。国内一项研究显示，经过阿达帕林和克林霉素联合治疗或特丽仙单独治疗获得有效改善的寻常痤疮患者，三个月复发率为83.9％。如何提高治疗效果以及防止其复发，仍是一个棘手的问题。②联合抗生素治疗易产生耐药菌。针对一些维a酸类药物治疗痤疮皮损消退缓慢的患者，临床也尝试采用抗菌素与维a酸类药物联合应用，理论上针对抗菌抗炎以提高痤疮治疗效果。例如，维a酸类药物与外用抗生素联合使用(外用抗生素包括红霉素、林可霉素及其衍生物克林霉素、氯霉素、米诺环素和夫西地酸等)，或者外用维a酸与过氧化苯甲酰联合治疗，适用于丘疹、脓疽等炎性座疮皮损。但由于临床广泛应用抗菌素导致耐药痤疮丙酸杆菌菌株越来越多。一项调查医院皮肤科显示，1991～1997年皮肤科门诊接诊的痤疮患者皮损中耐药的痤疮丙酸杆菌菌株检出率由14％上升到64％。2003年一项欧州多国、多中心调查研究显示：662例痤疮患者中，有515例患者皮损检测到耐药菌株，其中对一种抗生素耐药的菌株检出率最低为51％，最高为91％，对克林霉素和红霉素均耐药的菌株检出率最高为92％。耐药的菌株数量与抗生素的使用频率高和时间呈相关性。③普遍存在局部不良反应。患者临床应用凝胶剂后出现与药物相关的副作用较多，表现为瘙痒、烧灼感、刺激和过敏性皮炎、毛囊炎、红斑、丘疹、皴裂、软化、潮红、刺痛和节结等不良反应。例如，氨苯砜凝胶在皮肤上常见的不良反应，如红斑、表皮脱落，疼痛，干燥等。第三代维a酸类药物阿达帕林和他扎罗汀较较其他维a酸有更好地耐受性和更低的毒副作用，但仍然存在明显的“维a酸皮炎”的副作用，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、烧灼感、刺痛感等，严重程度与剂量呈正相关。但临床应用过程中0.1％阿达帕林凝胶皮肤局部不良反应发生率较高，包括红斑、刺痛、烧灼感、干燥、瘙痒、脱屑和蜕皮，光敏性晒伤、接触性皮炎等等不良反应，导致患者的顺应性和耐受性较差，从而影响了持续治疗和治疗效果，不利于药品持续应用。他扎罗汀主要不良反应表现为瘙痒、灼热、刺痛、红斑、刺激感、皮肤疼痛、湿疹、脱屑、皮炎、开裂、浮肿、脱色、出血和干燥等。

7、目前各类研究报道关于改善药物渗透性和皮肤滞留量的载药系统，但由于各种因素尚未用于临床。例如，阿达帕林酪氨酸衍生纳米微球、阿达帕林聚己内酯纳米微球、阿达帕林环糊精包合物、阿达帕林纳米结构脂质载体(nlcs)、阿达帕林pamam树枝状纳米载体等阿达帕林相关制剂技术已见文献报道。例如，ramezanli等研究开发了一种基于酪氨酸衍生纳米微球(tyrospheres)的聚合纳米载体负载阿达帕林用于体外痤疮治疗，该剂型能有效地包裹阿达帕林增强其水溶性，同时降低制剂中药物的结晶度，能将疏水性药物阿达帕林传递到毛囊和上表皮，最大限度地增加了包被药物的皮肤滞留量。marwa ahmed sallam等开发了一种生物相容性、非油性的纳米载体，用于阿达帕林滤泡递送，改善其刺激性，方便寻常痤疮局部治疗，与阿达帕林悬浮液相比，该纳米载体在表皮和真皮中的药物滞留量显著增加。borges等制备氨苯砜纳米乳可以提高氨苯砜体外释放速率，影响氨苯砜皮肤透过能力，促进药物经皮吸收。

8、目前临床治疗中虽然已应用药物联合进行痤疮治疗，但现有药物联合治疗在临床应用中还存在诸多缺点，例如，应用维a酸与抗菌素联合用药，理论上抗菌药物针对痤疮丙酸杆菌及炎症反应，但临床容易诱导痤疮丙酸杆菌耐药，《中国痤疮治疗指南》不推荐作为首选，亦不推荐长期使用。应用维a酸与过氧化苯甲酰联合用药，由于过氧化苯甲酰具有皮肤刺激反应，对衣物或者毛发具有氧化漂白作用，另外，过氧化苯甲酰释放的氧自由基可以导致维a酸失活，二者联合使用时需要分时段外用，治疗使用不方便，患者顺应性较差。

9、面对目前痤疮临床用药的诸多问题，迫切需要探索新型的治疗方法和治疗药物，提高临床疗效和降低复发率，改善用药的皮肤刺激性和患者顺应性。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种含有桉叶油的皮肤给药组合物及其在制备治疗皮肤疾病药物中的应用，本发明发现将桉叶油与皮肤疾病药物联用，两者之间存在协同增效作用，能够有效治疗皮肤疾病，如痤疮及相关后遗症等。

2、技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明第一方面，提供了一种含有桉叶油的皮肤给药组合物，所述组合物的原料包括桉叶油和治疗皮肤疾病的药物；所述治疗皮肤疾病药物选自阿达帕林、氨苯砜、他扎罗汀中的一种或几种。

4、作为具体实施方案，所述桉叶油选自桉叶油本身，或者桉叶油中主要成分1,8-桉叶素。

5、作为具体实施方案，所述桉叶油和治疗皮肤疾病药物的用量按重量份数计如下：

6、治疗皮肤疾病药物0.05～10份，优选0.1～5份；

7、桉叶油1～15份，优选2～10份。

8、作为具体实施方案，所述组合物为添加药学辅料所制成的皮肤外用剂型；优选的，所述皮肤外用剂型包括凝胶剂、乳剂、微乳、乳膏剂、洗剂、膜剂、泡沫剂、喷雾剂。

9、作为一种实施方案，所述组合物是由桉叶油、阿达帕林、油相、乳化剂组成，以及以此制备的乳剂或微乳剂，其中：

10、阿达帕林0.1～0.3份，优选0.1～0.2份；

11、桉叶油2～10份，优选3～6份；

12、油相0～20份，优选0～15份；

13、乳化剂15～70份；优选25～65份；

14、上述油相选自三乙酸甘油酯、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)、肉豆蔻酸异丙酯(ipm)、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林中的一种或多种的混合物；乳化剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、聚氧乙烯35蓖麻油(el-35)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh-40)、聚乙二醇400(peg-400)、二乙二醇单乙基醚(dgme)、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80)、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油中的一种或多种的混合物。

15、作为进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、阿达帕林、油相、乳化剂、稳定剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

16、阿达帕林0.1～0.2份；

17、桉叶油3～6份；

18、油相0～15份，选自肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯中的一种或它们的混合物；

19、乳化剂25～55份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成。表面活性剂15～40份，选自吐温80或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、聚氧乙烯35蓖麻油(el-35)中的一种或多种的混合物。助表面活性剂10～25份，选自司盘80、乙醇、二乙二醇单乙基醚、二甲亚砜中的一种或多种的混合物。

20、稳定剂0.1～2份，选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、羟丙基壳聚糖、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、甘草酸、甘草酸二钾中的一种或多种的混合物。

21、作为更进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、阿达帕林、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80、pvp k30和助表面活性剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

22、阿达帕林0.1～0.2份；

23、桉叶油3～6份；

24、油相肉豆蔻酸异丙酯0～15份；

25、乳化剂25～55份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成；表面活性剂15～40份，选自吐温-80；助表面活性剂10～25份，选自司盘80、乙醇、二乙二醇单乙基醚、二甲亚砜中的一种或多种的混合物；

26、稳定剂0.1～2份，选自pvp k30；

27、

28、作为另一种实施方案，所述组合物是由桉叶油、氨苯砜、油相、乳化剂组成，以及以此制备的乳剂或微乳剂，其中：

29、氨苯砜1～5份，优选3～5份；

30、桉叶油2～10份，优选3～6份；

31、油相0～20份，优选0～15份；

32、乳化剂10～60份，优选30～56份。

33、上述油相选自三乙酸甘油酯、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林中的一种或多种的混合物。乳化剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、聚氧乙烯35蓖麻油(el-35)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh-40)、peg-400、二乙二醇单乙基醚、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80)、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油中的一种或多种的混合物。

34、作为进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、氨苯砜、油相、乳化剂、稳定剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

35、氨苯砜3～5份；

36、桉叶油3～6份；

37、油相0～15份，选自三乙酸甘油酯、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)中的一种或它们的混合物；

38、乳化剂30～56份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成，表面活性剂15～28份，选自吐温80或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或多种的混合物。助表面活性剂15～28份，选自二乙二醇单乙基醚、peg-400、二甲亚砜中的一种或多种的混合物；

39、稳定剂0.1～2份，选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、羟丙基壳聚糖、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、甘草酸、甘草酸二钾中的一种或多种的混合物。

40、作为更进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、氨苯砜、三乙酸甘油酯、吐温80、稳定剂和助表面活性剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

41、氨苯砜3～5份；

42、桉叶油3～6份；

43、油相0～15份，选自三乙酸甘油酯；

44、乳化剂30～56份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成；表面活性剂15～28份，选自吐温-80；助表面活性剂15～28份，选自二乙二醇单乙基醚、二甲亚砜中的一种或它们的混合物；

45、稳定剂0.1～2份，选自pvp k30、乙二胺四乙酸二钠中的一种或它们的混合物；

46、作为另一种实施方案，所述组合物是由桉叶油、他扎罗汀、油相、乳化剂组成，以及以此制备的乳剂或微乳剂，其中：

47、他扎罗汀0.1～0.3份，优选0.1～0.2份；

48、桉叶油2～10份，优选3～6份；

49、油相0～20份，优选0～15份；

50、乳化剂5～70份；优选25～65份；

51、上述油相选自三乙酸甘油酯、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林中的一种或多种的混合物；乳化剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、聚氧乙烯35蓖麻油(el-35)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh-40)、peg-400、二乙二醇单乙基醚、司盘80、乙醇、丙二醇、二甲亚砜、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油中的一种或多种的混合物。

52、作为进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、他扎罗汀、油相、乳化剂、稳定剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

53、他扎罗汀0.1～0.2份；

54、桉叶油3～6份；

55、油相0～15份，选自三乙酸甘油酯，n-甲基-吡咯烷酮(nmp)，肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种的混合物。

56、乳化剂25～55份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成。表面活性剂15～40份，选自吐温80或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)中的一种或它们的混合物。助表面活性剂10～25份，选自司盘80、乙醇、丙二醇、peg400，二乙二醇单乙基醚，二甲亚砜中的一种或多种的混合物。

57、稳定剂0.1～2份，选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基壳聚糖、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、甘草酸、甘草酸二钾中的一种或多种的混合物。

58、作为更进一步的优选方案，所述组合物是由桉叶油、他扎罗汀、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80、pvp k30和助表面活性剂组成，以及以此制备的微乳剂，所述组合物包括以下重量份的组分：

59、他扎罗汀0.1～0.2份；

60、桉叶油3～6份；

61、油相肉豆蔻酸异丙酯0～15份；

62、乳化剂25～55份，所述乳化剂由表面活性剂和助表面活性剂组成；表面活性剂15～40份，选自吐温-80；助表面活性剂10～25份，选自乙醇、二乙二醇单乙基醚，二甲亚砜中的一种或多种的混合物；

63、稳定剂0.1～2份，选自pvp k30；

64、进一步优选的，所述的组合物还可以含有药学上可接受的辅料。更进一步优选，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、促渗剂、稳定剂、防腐剂或抑菌剂、保湿剂或增稠剂、ph调节剂、正电荷脂质或阳离子聚合物、赋形剂中的一种或几种。例如：纯水、乙醇、丙二醇、二甲基亚砜、peg-400、甘油、甘油聚甲基丙烯酸酯、丁二醇、尼泊金乙酯、三乙酸甘油酯、三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、pvpk30、十二烷基硫酸钠、丁基羟基茴香醚(bha)、泊洛沙姆、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖，羟丙基壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。

65、所述的保湿剂或增稠剂选自peg-400、甘油、丁二醇、丙二醇、甘油聚甲基丙烯酸酯、三乙酸甘油酯，优选其中的一种或它们的混合物。

66、所述的防腐剂或抑菌剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、丁二醇的一种或它们的混合物；优选其中的一种或它们的混合物。

67、所述的稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(bha)、聚乙烯吡咯烷酮pvp-k30、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖，羟丙基壳聚糖、甘草酸、甘草酸二钾、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素的一种或它们的混合物。

68、所述的ph调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、磷酸缓冲溶液中的一种或它们的混合物。

69、上述实施方案中，微乳的制备方法，包括以下步骤：

70、1)取表面活性剂、助表面活性剂、桉叶油混合为均匀的乳化油相；

71、2)取皮肤疾病药物溶解于上述乳化油相；将其它辅料分别溶于水相或油相。

72、3)将水相缓慢加入至上述乳化油相，300～400rpm搅拌混合120～180min，即得所述微乳。

73、上述实施方案中，乳剂的制备方法，包括以下步骤：

74、1)取油相成分混合后75℃～80℃加热熔融，备用。

75、2)取水溶性成分溶于纯水作为水相，75℃～80℃搅拌混合均匀，备用。

76、3)取表面活性剂或溶剂溶解或分散皮肤疾病药物和桉叶油，制备含药溶液，50～60℃搅拌混合均匀。

77、4)在搅拌状态下，将油相缓慢加入水相，降低至50～60℃时加入含药溶液，200～400rpm充分搅拌混合均匀，继续搅拌冷却至室温，即得所述乳剂。

78、上述实施例方案中，本发明所述的微乳或乳剂，加入适量赋形剂可以制备成各类临床应用制剂，所述制剂优选形式为凝胶剂、洗剂、溶液剂、贴剂、糊剂、涂膜剂、喷雾剂、泡沫剂、巴布剂或膜剂，这些都在本发明所述组合物的范围内。所述赋形剂选自凝胶赋形剂、膜剂赋形剂、喷雾剂赋形剂、卡波姆、hpmc、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。

79、进一步的，所述凝胶剂包括微乳凝胶剂或乳液凝胶剂。

80、所述微乳凝胶剂或乳液凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：取凝胶基质辅料加入至微乳溶液(上述微乳剂)或乳液(上述乳剂)，充分溶胀，混合均匀或调节ph，即得微乳凝胶剂或乳液凝胶剂。

81、优选的，该微乳凝胶剂或乳液凝胶剂含有：(1)所述的凝胶剂含0.1-4重量份的凝胶基质赋形剂，所述凝胶基质赋形剂为卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种；所述凝胶基质在所述微乳凝胶和乳液凝胶中的重量份组成为0.1～4.00，优选为0.1～2.5。

82、本发明技术方案所采用的药剂学辅料和原料药物均符合相关药品标准的质量要求。

83、本发明第二方面，提供了所述的组合物在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。

84、作为具体实施方案，所述的皮肤疾病包括轻中度痤疮及其后遗症，斑块型银屑病及其后遗症，皮肤角化相关皮肤病学病状及其后遗症；所述皮肤角化相关皮肤病学病状及后遗症包括红斑痤疮、角化病、皮脂囊肿、银屑病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥病、瘙痒、扁平苔癣、皮炎或特应性皮炎、结节性痒疹。

85、本发明第三方面，提供了桉叶油联合阿达帕林、氨苯砜、他扎罗汀中的一种或几种在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。所述皮肤疾病如上所述。

86、所述应用中，桉叶油与治疗皮肤疾病药物阿达帕林、氨苯砜、他扎罗汀联用，是在应用中同时、依次或分开应用桉叶油和阿达帕林、氨苯砜、他扎罗汀中的一种或几种。

87、作为一种具体的应用，在疗程中伴随应用上述治疗皮肤疾病药物和桉叶油治疗轻中度痤疮及其后遗症。或伴随应用两种药用组合物一种含有皮肤疾病药物，而另一种含有桉叶油，包括含有上述治疗皮肤疾病药物的外用制剂和含有桉叶油的外用制剂。更优选地,推荐采用含有上述治疗皮肤疾病药物和桉叶油的组合物的形式。本发明涉及桉叶油作为上述治疗皮肤疾病药物作用的药物的使用。

88、所述“伴随应用”表示将各药物同时应用或交替应用，以任何次序或者以相继的顺序应用于皮肤。例如，a至少含有上述治疗皮肤疾病药物的一种组分；b至少含有桉叶油或其中主要组分，将这组合物a和b每天单独应用于局部皮肤或表皮。其中含有桉叶油的药用组合物a在含有上述治疗皮肤疾病药物的药用组合物b之前或之后应用，两者之间的时间间隔小于1小时，优选小于30分钟，更优选小于5分钟。

89、应用时，根据病人及其座疮的严重程度，治疗的持续时间具有多变性。因此，治疗周期可以从几周到几个月。一个合适的治疗周期至少为2周，优选在1～6个月之间，更优选的周期约为2～3个月，如果需要，可延长治疗的持续时间。

90、所述桉叶油与上述治疗皮肤疾病药物联用，皮肤疾病药物和桉叶油的剂量重量比率在1:1到1:200之间，优选剂量重量比率为1:1到1:100之间。皮肤疾病药物和桉叶油的剂量重量比率在1:1到1:200之间，优选剂量重量比率为1:5到1:25。

91、作为组合物使用时，所述桉叶油和皮肤疾病药物的用量按重量份数计，所述组合物中可含有皮肤疾病药物0.05～10份，优选在0.1份～5份。含有桉叶油1～15份,优选3～10份。所有的份数可以以相对于所述组合物总重量的重量比表示。

92、本发明治疗皮肤疾病药物和桉叶油联合应用的研究证实，本发明可以在治疗寻常座疮的皮损中提供更好的治疗效果。当将所述成分在同一药用组合物中组合时，治疗皮肤疾病药物和桉叶油在药用组合物中以协同剂量存在，也可观察到对痤疮皮损症状的协同作用和增强作用。

93、两种药物以优选剂量和优选重量比率应用时可以取得更好的协同效应和增强效应。所述术语“增强效应”和“协同效应”表示治疗效果成功度大于分别给予两种活性成分中的每一种各自应用所获得的效果相加产生的效果。两种药物组合的效果至少是相加效应且优选增强效应或协同效应。

94、所述的治疗皮肤疾病药物包括：氨苯砜、阿达帕林和他扎罗汀，应用时，可以选择其中的一种或几种。

95、本发明中所述的桉叶油也称桉油，为桃金娘科植物蓝桉eucalyptus globuluslabill.、樟科植物樟cinnamomum camphora(l.)presl或上述两科同属其他植物经水蒸气蒸镏得到的挥发油，为无色或微黄色的澄清液体，味辛凉。本品在70％乙醇中易溶,相对密度0.895～0.920,折光率1.458～1.468。主要化学成分是萜类化合物及其含氧衍生物。1，8-桉叶素也称桉油精(1,8-cineole，cas：470-82-6)，分子式c10h18o。桉油精是桉叶油的主要成分，具有抗菌、抗氧化、抗炎、杀虫驱蚊止痒及防腐作用，广泛用作医药和香料原料，并广泛用于食品加工和化妆品中。本发明技术方案中所采用的桉叶油或桉油精符合中国药典的质量要求。在本发明应用中，所述桉叶油可以选自桉叶油本身，也可以选自桉叶油中主要成分1,8-桉叶素。

96、痤疮最初的特点是角化紊乱，随着皮脂腺的增大和皮脂增多，发展为肉眼可见的痤疮皮损。所述术语“痤疮皮损”表示由痤疮引起的非炎症性皮损黑头粉刺和白头粉刺以及炎症性皮损，例如丘疹、脓疮、结节和囊肿。

97、本发明发现，联合应用或组合使用皮肤疾病药物和桉叶油的治疗方法可以成功地减少痤疮的皮损数量并改善相关后遗症(包括药物不良反应和痤疮复发)，疗效显著优于以单独应用皮肤疾病药物或单独应用桉叶油为基础的治疗方法。

98、本发明应用中，所述皮肤疾病包括痤疮及其后遗症，斑块型银屑病及其后遗症，皮肤角化相关皮肤病学病状及其后遗症。其中，所述皮肤角化相关皮肤病学病状及后遗症包括红斑痤疮、角化病、皮脂囊肿、银屑病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥病、瘙痒、扁平苔癣、皮炎或特应性皮炎、结节性痒疹。

99、本发明采用桉叶油和皮肤疾病药物联合应用治疗痤疮相关皮肤疾病，但是不局限于治疗痤疮，也适用于相关其它皮肤疾病，所述皮肤疾病包括但不限于痤疮，包括与痤疮相关的丘疹、脓疱、皮肤肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑等。所述的皮肤疾病包括毛囊和皮脂腺的病症，如痤疮、口周皮炎以及须部假性毛囊炎。所述的皮肤疾病包括皮肤炎性病症，包括湿疹、颜面播散性粟粒性狼疮、湿疹、皮炎(如接触性皮炎、异位性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、干皮症和干燥性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或特征为敏感性皮肤或表皮屏障失调的其它病状)，特征为皮肤粗糙、皮肤干燥、皮肤破裂或皮肤裂开的病症，包括银屑病、药疹、多形性红斑、结节性红斑以及环形肉芽肿；包括毛发角化症，毛发角化症(kp)是一种非常常见的遗传性毛囊病状，所述病状的表现是在皮肤上出现粗糙肿块并且可伴随出现红斑，特征为过度角化皮肤的病症，如皮肤角化症和鱼鳞病以及鱼鳞病样皮肤病；包括红斑痤疮和与红斑痤疮相关的症状，所述症状包括例如与红斑痤疮相关的丘疹、脓疱、皮肤肿块(皮肤增厚)、毛细管扩张或红斑、其它皮肤红斑、毛细管扩张、紫癜等。

100、寻常痤疮是一种临床难以根治的慢性皮肤病，目前的药物疗法结束后痤疮往往会复发，在临床治疗中病情控制后为防止痤疮复发，仍需要长期用药。例如，采用阿达帕林凝胶剂治疗痤疮疗程结束后还需外用6个月或12个月巩固维持治疗。长期外用药物导致的不良反应问题使患者难以接受不能坚持长期用药，因此药物高效治疗是临床迫切需要解决的问题。本研究结果表明：与上市药物相比，本发明技术方案显著改善痤疮治疗效果。具体表现为：治疗周期短，见效快，缩短了治疗周期，降低药物不良反应，减少痤疮复发。与现有技术相比，本发明应用能够产生一系列意想不到的有益效果。

101、1、本发明技术方案可以显著改善痤疮皮损治疗效果，治疗周期短，见效快，显著缩短治疗周期，在临床治疗领域具有明显优势。本发明技术方案通过多种机制环节发挥协同增效作用。例如，(1)改善药物渗透性，抑制皮脂腺分泌，增加皮层或毛囊部位药物浓度，改善药物治疗效果。痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性皮肤病，相关药物作用于皮肤毛囊的相应部位，在一定程度上，疗效不佳或痤疮复发与皮层毛囊有效药物浓度不足有关。已有研究发现高皮脂分泌率与局部毛囊的有效药物浓度降低直接相关。痤疮患者皮脂腺分泌功能较健康人明显增加，药物有效浓度降低可能是由于皮脂腺分泌增加，阻碍了局部毛囊导管的药物渗透。皮肤局部的药物若达不到有效治疗浓度，不仅难以取得理想疗效，并且容易产生细菌耐药。本发明技术研究发现，桉叶油可以改善阿达帕林、氨苯砜或他扎罗汀的皮肤渗透性，增加皮层药物滞留量，有利于药物疗效的发挥。(2)本发明技术方案可以抑制痤疮相关的致病菌，维护皮肤微生态平衡。痤疮一种常见的慢性毛囊、皮脂腺炎症性皮肤病，病因除与内分泌、皮脂腺分泌过多和毛囊角化过度等因素有关外，还与微生物混合感染密切相关。抗生素是目前痤疮的主要治疗手段，但是也导致了耐药菌株增长，出现了多重耐药菌，给痤疮的治疗带来了很大的困难。近年来一些研究表明，痤疮患者皮损内葡萄球菌、大肠杆菌等丰度较健康人群有明显差异，皮肤微生态紊乱对痤疮的发生发展有重要影响，细菌与细菌之间、细菌与真菌间的相互作用是皮肤微生态维持稳定的重要部分。除痤疮丙酸杆菌外，葡萄球菌、大肠杆菌及真菌等都与痤疮发病关系密切，例如，金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，能够在痤疮病灶上加重感染发炎，导致痤疮更严重。曾有研究表明，当金黄色葡萄球菌感染得到控制时痤疮症状明显好转。本发明研究中分别选用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及白色念珠菌作为革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌的代表致病菌，研究结果显示本发明技术方案对多种痤疮相关致病菌具有一定抑制作用，优于皮肤疾病药物单成分制剂。

102、2.本发明技术方案可以显著降低药物的刺激性。皮肤类药物的刺激性往往会加重皮肤皮脂膜的破坏，虽然药物控制了痤疮症状但皮肤更加敏感。外用导致的红斑、脱屑、干燥、灼痛、瘙痒等症状不良反应和光敏性的发生率仍然不容忽视，并且与剂量和治疗周期相关。例如，痤疮患者治疗中，常因外用阿达帕林、氨苯砜、他扎罗汀等刺激性药物治疗皮肤疾病，产生了新的皮损加重了痤疮症状，导致痤疮复发，并容易出现干燥、脱屑、敏感等不良反应。本发明技术方案通过修复皮脂膜，恢复皮肤正常生理功能，降低皮肤敏感性，降低痤疮复发及瘢痕形成，有助于在临床治疗过程中提高患者的顺应性，减少了疗程中患者因不良反应停药风险，进一步提高治疗有效率。

103、3.本发明技术方案微乳或乳剂载药体系是本发明应用的优化方案，该优化方案有利于联合疗法的实施应用，进一步提高患者的顺应性和治疗效果，并产生一系列意想不到的有益效果。

104、(1)本发明技术方案将联合疗法的两种药物制备成复方制剂，改善了患者用药方便性和可行性，有利于联合疗法实施应用。本发明组合物的实施方案采用皮肤外用剂型包括凝胶剂、乳剂、微乳、乳膏剂、洗剂、涂膜剂、泡沫剂、喷雾剂。在制剂中桉叶油既作为药物也作为辅料，一方面增加了皮肤疾病药物的渗透性和溶解性，另一方面更有利于桉叶油与皮肤疾病药物均匀混合分散发挥协同作用，提高了治疗效果。

105、(2)通过本发明技术方案优选油相、乳化剂(表面活性剂和助表面活性剂)制备与药物形成乳剂或微乳载药体系，利用乳滴包裹药物改善药物渗透性，调节药物释放速率，具有缓释特点，避免药物大量暴露突释或无差别分布导致皮肤刺激性。本发明乳剂或微乳载药体系技术方案用于治疗痤疮等皮肤疾病，进一步提高临床治疗效果。本发明所得的药物微乳通过本发明技术方案处方优化，微乳乳滴平均粒径40～100nm，粒度小而均匀。与现有的技术相比，显著提高了药物的毛囊递送靶向性，本发明载药系统的纳米液滴易携载药物渗透进入皮层后具有明显药物皮层滞留效应，明显优于现有技术制剂。

106、(3)本发明技术优化方案改善乳剂或微乳体系稳定性和渗透性。微乳(microemulsion)是粒径为10～100nm,由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的一种流动、透明、各向同性的油水混合系统,作为药物载体的研究日益受到关注，微乳制剂具有低粘度、稳定、吸收迅速、靶向释药等特点,并提高药物的生物利用度,降低不良反应,临床应用前景广阔。微乳或乳剂颗粒粒径小、比表面积大，微乳的形成需要表面活性剂、助表面活性剂的参与,利用拟三元相图的分析筛选微乳形成的区域大小，准确选择表面活性剂和适当的油以及助表面活性剂的恰当种类和配比能够实现较低的表面活性剂的用量形成微乳。本发明技术方案的某些表面活性剂-助表面活性剂体系虽能形成较大的微乳区域，但在不同温度条件长期保存时体系仍可能发生浑浊、沉淀、分层、变色等不稳定现象。有效期内乳滴粒径增大、聚集合并、破乳等不稳定现象是目前微乳制剂产业化的主要瓶颈，因此微乳区域的大小不是唯一的判断微乳形成的最佳处方的依据,需要进行稳定性考察研究。

107、本发明组合物的优化技术方案在药物/桉叶油/油相/乳化剂技术方案的基础上进一步构建了药物/桉叶油/特定油相/特定乳化剂/特定稳定剂组合的技术方案体系。本发明研究表明，本发明技术方案所述稳定剂可以与表面活性剂形成分子间相互作用，提高了乳剂或微乳体系的稳定性。例如，pvpk30分子的o或n原子可作为氢键质子受体与表面活性剂分子形成分子间氢键，pvpk30在表面活性剂形成的界面膜上形成亲水高分子层，从而在油珠周围形成弹性保护水膜。一方面使乳化膜强度增加，增加了乳化膜的牢固性，降低液滴合并破裂风险，使乳剂的稳定性明显提高，克服微乳或乳剂在流通存储过程出现的不稳定现象。pvpk30通过稳定界面膜也提高表面活性剂的乳化能力，从而可以降低处方中表面活性剂或助表面活性剂的用量。另一方面乳滴表面的亲水膜使乳剂或微乳体系的接触角减小，乳液体系更容易润湿皮肤，与皮肤组织亲和性更好，进一步改善药物对皮肤组织的渗透性。

108、4.本发明技术方案具有产业化可行性。面对目前痤疮临床用药的诸多问题，例如，皮肤渗透性差、作用靶点单一、复发率较高、局部不良反应、联合治疗易产生耐药菌等临床难题，迫切需要探索新型的治疗药物和递药技术。虽然目前已有各类报道关于改善药物渗透性和皮肤滞留量的载药系统，但现有技术或药物由于技术难度和生产成本等问题尚未形成商业化产品用于临床。本发明技术方案制备工艺简单，操作方便，作为药物制剂生产应用可行性好，制备过程中没有使用有毒害的有机溶剂，用于药品生产可以降低经济成本，减少质量风险，具有很好的产业化前景。