包含恩西芬汀的无菌液体药物制剂的灭菌方法与流程

发明领域本发明涉及用于生产包含活性药物成分的无菌制剂的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、某些药品在用于患者之前必须满足严格的无菌标准。鉴于无菌性对于药品的重要性，已经开发了多种不同的方法、方案和技术来对药品进行灭菌。这些方法、方案和技术包括蒸汽灭菌、干热灭菌、电离辐射灭菌(包括x射线和伽马射线灭菌)、气体灭菌、无菌过滤和无菌处理。为新药品选择灭菌方案是复杂的过程，其依靠评估各种可用方法及其对该特定产品的适用性。

2、恩西芬汀(n-(2-{(2e)-9,10-二甲氧基-4-氧代-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亚氨基]-6,7-二氢-2h-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4h)-基}乙基)脲；也称为rpl554)是pde3/pde4双重抑制剂，并在wo 00/58308a1中有所描述。恩西芬汀具有支气管扩张和抗炎活性，并且可用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞肺病(copd)的呼吸系统疾病。恩西芬汀的结构如下所示。

3、

4、如wo 2016/042313 a1中所述，恩西芬汀可以配制为在稀释剂中的颗粒混悬液。

5、尚未记载对包含恩西芬汀颗粒的液体药物组合物进行灭菌的合适的方法。因此亟需开发用于生产无菌的恩西芬汀混悬液的方法。

技术实现思路

0、发明概述

1、发明人已经发现，在所有可用的灭菌技术中，活性剂颗粒的干热灭菌随后进行无菌复配特别适用于将恩西芬汀配制为混悬液。其他技术如最终灭菌或干伽马射线灭菌被发现会导致制剂的降解。

2、因此，本发明提供了用于生产包含恩西芬汀颗粒的适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物的方法，所述方法包括：(a)在100℃至220℃的温度下，加热恩西芬汀颗粒，以获得无菌恩西芬汀颗粒；以及(b)将所述无菌恩西芬汀颗粒与无菌液体载体结合，以生产所述适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物。

3、本发明还提供了用于生产包含适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物的安瓿的方法，所述方法包括：(i)通过本文定义的方法生产包含恩西芬汀颗粒的适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物；以及(ii)使用所述适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物填充安瓿。

1.用于生产包含恩西芬汀颗粒的适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物的方法，其中所述方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在120℃至200℃的温度下，加热所述恩西芬汀颗粒。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法包括在140℃至180℃的温度下，加热所述恩西芬汀颗粒。

4.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括在所述温度下，加热所述恩西芬汀颗粒10分钟至24小时。

5.如前述任一权利要求所述的方法，其中，所述方法包括在所述温度下，加热所述恩西芬汀颗粒30分钟至360分钟。

6.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括在145℃至175℃的温度下，加热所述恩西芬汀颗粒45分钟至160分钟。

7.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括在155℃至165℃的温度下，加热所述恩西芬汀颗粒110分钟至130分钟。

8.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述恩西芬汀颗粒包含相对于所述恩西芬汀颗粒总重量的至少95％重量比的恩西芬汀或其药学上可接受的盐。

9.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述恩西芬汀颗粒为干粉形式。

10.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述恩西芬汀颗粒具有0.5至5.0微米的dv50的粒径分布。

11.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述无菌液体载体包含稀释剂以及任选地一种或多种选自表面活性剂、缓冲剂和渗透压调节剂的其他赋形剂。

12.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述无菌液体载体包含稀释剂，所述稀释剂为水。

13.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述无菌液体载体包含单一稀释剂，所述单一稀释剂为水。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述无菌液体载体包括：水、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、聚山梨酯20和山梨坦月桂酸酯。

15.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括通过液体载体的无菌过滤来生产所述无菌液体载体。

16.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述方法不进一步包括将在100℃或更高温度下，加热所述适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物。

17.用于生产包含适合通过吸入给药的无菌液体药物组合物的安瓿的方法，所述方法包括：