一种PRMT5抑制剂及其药物组合物、药物制剂和用途的制作方法

本技术属于药物化学，具体涉及一种靶向prmt5的小分子抑制剂、包含其的药物组合物和药物制剂、及其医药用途。

背景技术：

1、精氨酸甲基化修饰(arginine methylated modification)是常见的蛋白质翻译后修饰的类型之一，是指在底物蛋白的精氨酸胍基基团上形成甲基化修饰。催化形成精氨酸甲基化修饰的酶被称为蛋白精氨酸甲基转移酶(protein argininemethyltransferase,prmt)，精氨酸甲基转移酶家族共有9位成员(prmt1至prmt9)，它们通过催化多种底物蛋白甲基化，影响底物蛋白的稳定性、定位、活性，或者与底物蛋白相互作用，参与调控多种生理病理过程。研究发现，prmt在肿瘤发生、发展、耐药或者转移等过程中发挥调控作用，展现了作为肿瘤生物标记物或者治疗靶点的潜力，目前已有多款prmt特异性抑制剂被研发，部分已经进入临床试验阶段。

2、蛋白质精氨酸酶甲基转移酶5(prmt5)是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它是一种ii型精氨酸甲基转移酶，通过对称二甲基化，翻译后修饰组蛋白和其他蛋白质。prmt5在调节关键细胞进程中起着重要作用，包括dna修复、细胞周期进展、转录调控和rna剪接等。prmt5水平的上调可导致多种不同癌症的肿瘤细胞的增殖和侵袭，包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、血液肿瘤(如白血病、淋巴癌、多发性骨髓瘤)、膀胱尿路上皮癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等。目前，作为prmt5抑制剂的药物均处于临床阶段，其中来自amgen的amg-193、来自mirati therapeutics的mrtx1719、来自sk life science的skl27969和来自tango therapeutics的tng908进展最快，均完成了i期临床试验。

3、综上所述，开发新的prmt5抑制剂具有非常重要的临床价值和意义。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本技术意在提供一种新颖的小分子prmt5抑制剂，特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本技术也意在提供包含该抑制剂的药物组合物和药物制剂、及其在预防和/或治疗prmt5相关疾病中的用途。

3、用于解决问题的方案

4、第一方面，本技术提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物(例如氘代物)或前药：

5、

6、其中：

7、表示单键或双键；

8、每一个r1各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基；所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基取代；

9、每一个r2各自独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基；所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基取代；

10、每一个r3各自独立地选自h、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c3-10环烷基和3-10元杂环基；

11、或者，r1和r3相互连接成5-10元杂环基；

12、a选自3-10元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基；

13、r4选自h、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-nr1r2、-c(＝o)r1、-nhc(＝o)r1、-so2r1、-sor1、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基、-c(＝s)sr6和-p(＝o)r11r12；所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-nr1r2、-c(＝o)r1、-nhc(＝o)r1、-so2r1、-sor1、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基、-c(＝s)sr6或-p(＝o)r11r12任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、＝nh、＝nr3、-c(＝s)sr6、-(c1-6亚烷基)-oh、-(c1-6亚烷基)-nh2、c1-6卤代烷基和-p(＝o)r11r12；

14、r5选自h、-p(＝o)r11r12、-ra-p(＝o)r11r12、-ra-c(＝s)sr6和-c(＝s)sr6；并且，

15、r4和r5不同时为氢；

16、每一个r11和r12各自独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、nh(rc)-(c1-6亚烷基)-和n(rc)(c1-6烷基)-(c1-6亚烷基)-，或者，r11和r12相互连接成5-10元杂环基；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个rc取代；

17、每一个rc各自独立地选自h、卤素、o＝、hn＝、c1-6烷氧基、(c1-6烷基)-n＝、c1-6烷基、(c1-6烷基)-c(＝o)-、(c1-6烷基)-so2-、(c3-6环烷基)-so2-、(c1-6烷基)-o-c(＝o)-、(c1-6烷基)-o-(c1-6亚烷基)-、(c1-6烷基)-o-(c1-6亚烷基)-c(＝o)-、nh2-c(＝o)-、(c1-6烷基)-nh-c(＝o)-、(c1-6烷基)2n-c(＝o)-、nh2-(c1-6亚烷基)-c(＝o)-、(c1-6烷基)-nh-(c1-6亚烷基)-c(＝o)-、(c1-6烷基)2n-(c1-6亚烷基)-c(＝o)-、nh2-c(＝o)-(c1-6亚烷基)-、(c1-6烷基)-nh-c(＝o)-(c1-6亚烷基)-、(c1-6烷基)2n-c(＝o)-(c1-6亚烷基)-、c3-6环烷基、(c3-6环烷基)-c(＝o)-、(c3-6环烷基)-(c1-6亚烷基)-、3-10元杂环基、(3-10元杂环基)-c(＝o)-、(3-10元杂环基)-(c1-6亚烷基)-、(c6-10芳基)-(c1-6亚烷基)-和被一个或多个羟基或氰基取代的c1-6烷基；当rc不为h、卤素和o＝时，rc任选地被一个或多个卤素取代；

18、ra选自c1-6亚烷基、-(c3-8环烷基)-(c＝o)-、3-10元杂环基、5-10元杂芳基和c6-10芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、醛基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基取代；

19、每一个r6各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、-(c1-6亚烷基)-(3-8元杂环基)、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-(c1-6亚烷基)-oh、-(c1-6亚烷基)-nh2、-(c1-6亚烷基)-cn、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)oh、-(c1-6亚烷基)-nh-(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)-o-(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)o(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-sor1和-so2r1；

20、x1为cr3或n；

21、x2为cr3或n；

22、x3为cr3、c(r3)2、nr3、c＝o或n；

23、x4为cr10或n；

24、x5为cr9或n；

25、r7为h或甲基；

26、r8选自h、卤素、炔基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基和-(c1-6亚烷基)-nh2；

27、若存在，r9选自h、卤素、炔基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基和c3-10环烷基；

28、或者，若存在，r8和r9相互连接成c3-10环烯基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环基或5-10元杂芳基各自独立地含有至少一个n、o或s；

29、若存在，r10选自h、氨基、羟基和羧基；

30、m为0、1、2、3或4；

31、并且，具有式i结构的化合物同时满足以下条件：

32、条件1：当r5为h，且r1和r3不相互连接成5-10元杂环基时，x3不为n；

33、条件2：当r8和r9相互连接成5-10元杂环基时，r4为h。

34、第二方面，本技术提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：

35、

36、

37、

38、

39、第三方面，本技术提供了一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。

40、优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。

41、第四方面，本技术提供了一种药物制剂，其由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。或者，本技术提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药作为活性成分。

42、第五方面，本技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由prmt5介导的疾病的药物中的用途。或者，本技术提供了用于预防和/或治疗至少部分由prmt5介导的疾病的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂。或者，本技术提供了一种预防和/或治疗至少部分由prmt5介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂。

43、优选地，所述至少部分由prmt5介导的疾病为癌症、心血管疾病或骨髓纤维化。更优选地，所述癌症包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、血液肿瘤(如白血病、淋巴癌、多发性骨髓瘤)、膀胱尿路上皮癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、脑瘤、前列腺癌和骨髓增生异常综合征。更优选地，所述心血管疾病包括心肌肥厚、心力衰竭和心律失常。

44、第六方面，本技术提供了一种药物联合形式，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。

45、发明的效果

46、本技术的化合物对prmt5具有优异的体外抑制活性，可作为prmt5小分子抑制剂，并且具有优异的药效学性能和代谢稳定性。本技术的化合物可用于预防/治疗至少部分由prmt5介导的疾病，以及制备用于预防/治疗此类疾病的药物，具有良好的应用前景和重要的临床意义。