一种左卡尼汀液体制剂及制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种左卡尼汀液体制剂及制备方法。

背景技术：

1、左卡尼汀即左旋肉碱，是哺乳动物物能量代谢必不可少的天然物质。人体合成的左卡尼汀主要分布于心肌、骨骼肌。目前已上市的左卡尼汀药物包括左卡尼汀片剂、口服溶液和注射液，被批准用于慢性肾衰且长期血透患者因继发性左卡尼汀缺乏产生的一系列并发症。

2、左卡尼汀的稳定性较差，且液体制剂易受光、热等外部环境影响，而配制液需经过加热处理等工序，例如加热以加速溶清、高温灭菌等，导致杂质较多（例如：cn116359401a），且受工艺影响明显，尤其是热处理工艺（例如：李沫等. 左卡尼汀注射液包材选择对灭菌稳定性的影响.中南药学.2017年；赵晓辉. 左卡尼汀口服溶液处方工艺及稳定性研究.山东大学. 2019；cn114831929a）。

3、专利文献cn112220746a提供了一种左卡尼汀口服溶液，采用聚乙二醇和泊洛沙姆作为主要辅料，提高了左卡尼汀口服溶液稳定性。但其中聚乙二醇用量大，达到了左卡尼汀用量的50%，而左卡尼汀口服溶液中左卡尼汀的含量已高达0.1g/ml，成人每日左卡尼汀推荐剂量为1~3g，则相当于需要每日摄入聚乙二醇0.5~1.5g。而根据《药用辅料应用指南》记载，who规定人体可接受的聚乙二醇的安全剂量为10mg/kg体重/d（约0.6g/d）。导致该左卡尼汀口服溶液虽然提高了制剂稳定性，但存在聚乙二醇摄入过量的风险。另外，聚乙二醇与山梨醇、羟苯酯类等防腐剂存在配伍禁忌，而部分已上市的左卡尼汀口服溶液的防腐剂就是羟苯酯类防腐剂。导致聚乙二醇的选用限制了左卡尼汀口服溶液其他辅料的选择。

4、环糊精包合对药物分子具有多方面的稳定作用，包括提高药物的光、热、氧、湿稳定性。但是，左卡尼汀液体制剂中左卡尼汀的高浓度，会导致环糊精包合的用量较大。β-环糊精静脉存在一定肾毒性风险，不适于左卡尼汀对应的肾衰患者（例如：胡裕迪等.磺丁基醚-β-环糊精的增溶机制及在难溶性药物制剂中的应用. 中国医药工业杂志.2018年；王淑颜等.常用辅料羟丙基-β-环糊精的毒性研究. 2016年第六届全国药物毒理学年会论文集.2016年）。

5、因此，需要对左卡尼汀液体制剂的组方进行优化，在提高左卡尼汀液体制剂稳定性、提高杂质控制水平的同时，避免辅料自身对左卡尼汀对应的肾衰患者的健康风险以及避免辅料配伍禁忌限制其他辅料的选择范围。

技术实现思路

1、针对上述问题，为提高左卡尼汀液体制剂的稳定性、提高杂质控制水平，本发明的目的是提供一种左卡尼汀液体制剂及制备方法。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种左卡尼汀液体制剂，含有左卡尼汀、稳定剂、ph调节剂和水，其特征在于，所述稳定剂至少包括依克多因和/或羟基依克多因。所述左卡尼汀液体制剂中左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（7~40）。其中左卡尼汀液体制剂可以为左卡尼汀口服溶液或左卡尼汀注射液。

4、其中依克多因也称为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸、ectoine，羟基依克多因也称为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、5-hydroxy-ectoine。二者属于小分子水溶性相容溶质，具有对高温等不利影响的保护和稳定作用。

5、优选地，所述左卡尼汀液体制剂中左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（10~35）。进一步优选地，所述左卡尼汀液体制剂中左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（10~30）。

6、优选地，所述稳定剂为依克多因。

7、优选地，所述稳定剂为羟基依克多因。

8、优选地，所述稳定剂为依克多因和羟基依克多因。

9、优选地，所述ph调节剂为dl-苹果酸、柠檬酸、盐酸中至少一种。

10、优选地，所述左卡尼汀液体制剂为左卡尼汀口服溶液。进一步优选地，所述左卡尼汀口服溶液含有防腐剂。进一步优选地，所述，所述防腐剂为苯甲酸钠。

11、优选地，所述左卡尼汀口服溶液还含有甜味剂，进一步优选地，所述甜味剂为糖精钠。

12、优选地，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分组成：左卡尼汀100g/l，苯甲酸钠4.8g/l，dl-苹果酸1~3.5g/l，依克多因10~35g/l，糖精钠0.5g/l。

13、优选地，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分组成：左卡尼汀100g/l，苯甲酸钠4.8g/l，dl-苹果酸1~3.5g/l，羟基依克多因10~30g/l，糖精钠0.5g/l。

14、本领域已知，依克多因与羟基依克多因性质相近。配液完毕后，储存过程中，可能发生少量依克多因部分转化为羟基依克多因的情形。因此当前述稳定剂限定为依克多因时，允许储存过程中溶液中存在少量羟基依克多因。

15、一种左卡尼汀口服溶液的制备方法，所述左卡尼汀口服溶液由水、左卡尼汀、苯甲酸钠、dl-苹果酸、依克多因和/或羟基依克多因、糖精钠制成，所述左卡尼汀口服溶液的制备方法包括如下步骤:

16、s1配制容器中加水，加入依克多因和/或羟基依克多因，搅拌至澄清，得第一配液；

17、s2将苯甲酸钠、左卡尼汀、糖精钠加入步骤s1的第一配液中，搅拌至澄清，得第二配液；

18、s3将dl-苹果酸加入步骤s2的第二配液中，搅拌至澄清，加水至所需浓度(按照常用规格，左卡尼汀浓度通常为100g/l)，过滤，封装，蒸汽灭菌。

19、优选地，所述蒸汽灭菌的灭菌温度为100℃~135℃,时间是15min～30min。

20、优选地，所述过滤采用孔径0.45μm~0.5μm的微孔滤材过滤；进一步优选地，所述微孔滤材选自微孔滤膜或钛棒过滤器。

21、本发明具有如下有益效果:

22、(1)本发明对左卡尼汀液体制剂的组方进行了优化，其中依克多因和/或羟基依克多因对药物具有多重稳定效果，包括热稳定性等。且依克多因和/或羟基依克多因具有极高的安全性。依克多因的急性毒性剂量ld50大于2000mg/kg，重复服用的未观察到毒性效应的剂量水平为300mg/kg体重/d，无“三致”作用。

23、(2)本发明的左卡尼汀液体制剂，经组方优化后，耐受高温灭菌工艺，且有利于降低杂质i含量和总杂质含量，从而利于制剂使用终端热灭菌减少滤膜过滤中滤膜损坏等对制剂引起的质量问题，提高药物制剂的质量控制水平。

24、(3)与聚乙二醇等组方的方案相比，本发明的组方辅料种类及用量少，且辅料安全性高。其中依克多因和/或羟基依克多因已被证明对肝肾友好，更适于左卡尼汀液体制剂的适应症人群。

25、(4)与聚乙二醇等组方的方案相比，本发明的组方辅料选用依克多因和/或羟基依克多因，至今未发现与其他辅料的配伍禁忌，不会限制左卡尼汀液体制剂中其他辅料的选择范围。

1.一种左卡尼汀液体制剂，所述左卡尼汀液体制剂为左卡尼汀口服溶液或左卡尼汀注射液；所述左卡尼汀液体制剂含有左卡尼汀、ph调节剂和水，其特征在于，所述左卡尼汀液体制剂还含有稳定剂，所述稳定剂至少包括依克多因和/或羟基依克多因，所述左卡尼汀液体制剂中，左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（7~40）。

2.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀液体制剂中，左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（10~35）。

3.根据权利要求2所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀液体制剂中，左卡尼汀与依克多因和/或羟基依克多因的重量份比为100:（10~30）。

4.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述稳定剂为依克多因。

5.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述稳定剂为羟基依克多因。

6.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述稳定剂为依克多因和羟基依克多因。

7.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述ph调节剂为dl-苹果酸、柠檬酸、盐酸中至少一种。

8.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀液体制剂为左卡尼汀口服溶液，所述左卡尼汀口服溶液含有防腐剂。

9.根据权利要求8所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述防腐剂为苯甲酸钠。

10.根据权利要求8所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液还含有甜味剂。

11.根据权利要求10所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述甜味剂为糖精钠。

12.根据权利要求8所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分组成：左卡尼汀100g/l、苯甲酸钠4.8g/l、dl-苹果酸1~3.5g/l、依克多因10~35g/l和糖精钠0.5g/l。

13.根据权利要求8所述的一种左卡尼汀液体制剂，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水和如下成分组成：左卡尼汀100g/l、苯甲酸钠4.8g/l、dl-苹果酸1~3.5g/l、羟基依克多因10~30g/l和糖精钠0.5g/l。

14.一种左卡尼汀口服溶液的制备方法，其特征在于，所述左卡尼汀口服溶液由水、左卡尼汀、苯甲酸钠、dl-苹果酸、依克多因和/或羟基依克多因和糖精钠制成，所述左卡尼汀口服溶液的制备方法包括如下步骤:

15.根据权利要求14所述的一种左卡尼汀口服溶液的制备方法，其特征在于，所述蒸汽灭菌的灭菌温度为100℃~135℃,时间是15min～30min。