用于细胞能量的使用非瑟素和槲皮素的组合的组合物和方法与流程

背景技术：

1、本公开整体涉及使用非瑟素或其衍生物与槲皮素或代谢物的组合以在细胞水平上管理能量的组合物和方法。该组合物和方法可通过激活线粒体钙单向转运体来增强线粒体功能并增加生物能学，从而促进细胞活化，在一些实施方案中，促进成年或老年个体中的细胞活化。

2、人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于寿命增加，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于出生率降低，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。

3、已衰老或正在衰老中的个体常常患有某种程度的体质下降和/或认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆力、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。

4、线粒体是哺乳动物细胞中需氧能量产生的主要来源，并且还在其内膜上维持大ca2+梯度，从而为该分子提供信号传导电势。此外，线粒体ca2+在线粒体中起到atp生成的调节方面的作用，并且潜在地有助于细胞代谢稳态的协调。(glancy，b.等人(2012).“roleofmitochondrial ca2+in the regulation ofcellular energetics”，biochemistry，第51期第14卷：第2959-2973页)。线粒体ca2+稳态的改变已经与多种病理状况相关，并且在若干人类疾病的病原学中是关键的(arduino等人，journal physiol.2018年7月；596(14)：2717-2733)中有所讨论。

5、营养、教育、身体锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老发生的体质和认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(schmitt等人，nutrition reviews 68：s2-s5(2010))。此外，已经努力利用线粒体ca2+转运机制用于治疗干预，但是目前缺乏引导和选择性调节线粒体ca2+稳态的药理学化合物。

技术实现思路

1、根据本文稍后公开的实验数据，本发明人相信非瑟素和槲皮素的组合增强线粒体产生能量的效率。

2、因此，在一般实施方案中，本公开提供了组合物，该组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，该组合物用于改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(ii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iii)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(iv)治疗或预防个体中的钙缺乏/耗竭障碍。

3、在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，该组合物用于在健康成年或中年人中延缓代谢衰退的发生、维持肌肉质量和/或肌肉功能、降低氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。

4、在另一个实施方案中，本公开还提供了一种组合物，该组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合以用于

5、i)增强个体的精神表现或肌肉表现中的至少一种，或

6、ii)在个体中改善或维持认知功能。

7、在另一个实施方案中，本发明提供了单位剂型，该单位剂型包含一定量的非瑟素和/或其衍生物组合与槲皮素和/或衍生物的组合，所述量有效地用于以下中的至少一种：i)治疗线粒体相关或与改变的线粒体功能相关的疾病或病症、降低所述疾病或病症的发生率或降低所述疾病或病症的严重性，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)治疗或预防钙缺乏/耗竭障碍。(v)增加代谢速率，(vi)改善或维持认知功能，(vii)增加或维持线粒体功能。

8、在另一个实施方案中，本发明提供了药盒，该药盒在一个或多个容器中包括非瑟素和/或其衍生物组合与槲皮素和/或衍生物的组合。

9、从下面的附图和具体实施方式中，优点和附加特征将显而易见。

1.组合物，所述组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，所述组合物用于(i)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(ii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iii)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(iv)治疗或预防个体中的钙缺乏/耗竭障碍。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的组合物，其中所述一种或多种细胞的至少一部分是选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分。

3.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物，其中与代谢疲劳相关的所述生理状态包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量或体能、缺乏活力或虚弱。

4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的组合物，其用于预防或治疗由运动引起的肌肉疲劳。

5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合每日口服施用持续至少一周。

6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述非瑟素的衍生物选自其葡糖醛酸化形式、其硫酸化形式、其衍生物及其混合物，优选gerardol。

7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物，其中所述槲皮素的衍生物选自：槲皮素3-o-半乳糖苷、槲皮素3-o-葡糖苷(izoquercetin)、槲皮素3-o-木糖苷、槲皮素3-o-鼠李糖苷(栎皮苷)、槲皮素3-o-葡糖苷酸、槲皮素7-o-葡糖苷、槲皮素3-o-二葡糖苷、槲皮素3，4’-二葡糖苷、槲皮素3-o-鼠李糖苷-7o-葡糖苷、槲皮素3-o-芸香糖苷(芸香苷)、槲皮素3-o-6”-乙酰基葡糖苷、槲皮素3-甲基醚、槲皮素3,3’-二甲基醚、异鼠李素及其混合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自以下的化合物：抗氧化剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、酶、矿物质、微量元素和/或维生素。

9.根据权利要求1至8中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、口服营养补充剂、医疗食品、营养品、饮料、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食物添加剂、特殊医疗用途食品(fsmp)、药物、饮品、宠物食品及其组合。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物呈固体粉末、粉末状棒、胶囊或溶液的形式。

11.根据权利要求1至10中任一项用于所述用途的组合物，其中所述有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合在食物产品中施用，所述食物产品还包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其混合物。

12.组合物，所述组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，所述组合物用于在对其有需要或处于其风险中的个体中治疗线粒体相关或与改变的线粒体功能相关的疾病或病症、降低所述疾病或病症的发病率和/或降低所述疾病或病症的严重性，所述方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体口服施用有效量的组合物。

13.根据权利要求12用于所述用途的组合物，其中所述线粒体相关疾病或病症选自：应激、生理性衰老、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍、焦虑障碍、年龄相关的神经元死亡或功能障碍、肌肉骨骼障碍、衰弱、衰弱前期、慢性肾病、肾衰竭、创伤、感染、癌症、听力损失、黄斑变性、肌病和营养不良及其组合。

14.组合物，所述组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，所述组合物用于在健康成人或中老年人中延缓代谢衰退的发生、维持肌肉质量和/或肌肉功能、降低氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。

15.组合物，所述组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，所述组合物用于增强个体的精神表现或肌肉表现中的至少一种。

16.组合物，所述组合物包含治疗有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合，所述组合物用于改善或维持个体的认知功能。

17.根据权利要求15所述的用于所述用途的组合物，其中所述认知功能选自感知、记忆力、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习、推理及其组合。

18.根据任一前述权利要求用于所述用途的组合物，其中所述有效量的非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合在还包含钙的组合物中施用。

19.根据任一前述权利要求用于所述用途的组合物，其中所述个体是成人、中老年人、老年人或icu患者。

20.单位剂型，所述单位剂型包含一定量的非瑟素和/或其衍生物组合与槲皮素和/或衍生物的组合，所述量有效地用于以下中的至少一种：i)治疗线粒体相关或与改变的线粒体功能相关的疾病或病症、降低所述疾病或病症的发生率或降低所述疾病或病症的严重性，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)治疗或预防钙缺乏/耗竭障碍，(v)增加代谢速率，(vi)改善或维持认知功能，(vii)增加或维持线粒体功能。

21.根据权利要求20所述的单位剂型，其中与代谢疲劳相关的所述生理状态包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量或体能、缺乏活力或虚弱。

22.根据权利要求20或21所述的单位剂型，所述单位剂型基本上由非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合组成。

23.药盒，所述药盒在一个或多个容器中包含非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合。

24.根据权利要求23所述的药盒，其中所述一个或多个容器包含至少一个第一容器，所述至少一个第一容器储存与所述槲皮素和/或衍生物分开的所述非瑟素和/或衍生物，所述槲皮素和/或衍生物储存在至少一个第二容器中，并且所述药盒还包含有关将所述非瑟素与所述槲皮素混合成单位剂型的说明书。

25.根据权利要求23或24所述的药盒，其中所述一个或多个容器各自包含所述非瑟素和/或其衍生物与槲皮素和/或衍生物的组合的单位剂型。