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一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针及其制备方法和用途

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一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针及其制备方法和用途

本发明属于生物医用材料领域,具体涉及一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针及其制备方法和用途。


背景技术:

1、口腔鳞状细胞癌(oscc)是由舌、口底、颊粘膜等部位粘膜上皮细胞发展而来的人头颈部常见恶性肿瘤,主要由吸烟、酗酒和hpv16病毒感染等相关因素引起。由于其前期病变不明显,一般表现为白斑、红斑,同时具有高局部侵袭性、高转移性和高复发率,使其治疗更具难度,最终造成患者的5年生存率较低,一般仅为50%~60%。由于oscc的高侵袭性,会不断浸润瘤周肌肉和皮肤等软组织造成软组织缺损,严重影响病人的生理和心理。此外,口腔环境中存在大量的微生物,易造成肿瘤生长累及组织破溃处感染,甚至部分菌群会促进口腔鳞癌的发展进程。据2020年全球癌症统计数据显示,中国口腔癌患者占全球口腔癌患者总人数的8%,其中口腔鳞癌占比90%以上,中国有大量因患口腔鳞癌而影响生存质量和生活质量的患者。

2、目前临床往往通过手术切除、化疗和放疗对口腔鳞癌进行治疗,但手术切除会导致面部功能的显著丧失和损害,例如吞咽、进食和言语困难以及面部缺损引起的心理创伤,且部分高龄患者无法开展手术治疗。即使进行广泛的手术切除,口腔癌的复发率也很高。而化、放疗的全身毒副作用大,会降低患者的生存质量,治疗效果也难以满足临床需求。所以采用新的治疗策略是临床亟需解决的问题。

3、目前已有许多学者将靶向治疗应用于癌症的治疗,如纳米粒、纳米胶囊、磁响应性微泡等。但大部分仍是静脉给药,存在作用部位堆积浓度不稳定、全身毒性的问题,且给药伴随疼痛性。而部分局部给药,需药物渗透通过角质层给药等缺点。

4、因此可控有效、局部作用和低副作用的治疗手段是许多口腔鳞癌患者渴望的理想治疗方法。光热治疗是近年受到越来越多关注的控制响应治疗手段,其不仅可以通过外部光激发器控制达到控制目的,同时在肿瘤治疗时还可通过光热剂转化的热能直接杀伤肿瘤细胞,达到消融肿瘤的目的。但单一的光热治疗肿瘤方法,需要通过较大剂量的光热剂作用,或高功率的外部光激发器激发,不利于患者的安全治疗。为安全应用光热治疗,同时保证治疗有效性,光热治疗联合化疗是较好的联合治疗策略。光热治疗可以直接杀伤肿瘤细胞、减少化疗药物用量,达到联合抗肿瘤效果。

5、光热治疗是指光热转换剂吸收外部光能,并将光能转换为热能用于肿瘤消融,目前在肿瘤治疗、促进骨愈合、抗微生物感染和皮肤修复等方面有较多应用研究。光热剂主要包括黑色素模拟聚合物、配位多酚聚合物和重金属纳米颗粒等类型。不同光热剂具有不同性质,可通过不同合成方法或搭载不同药物,从而具有更高的应用价值。如金纳米棒(gnr,gold nanorods)是金纳米材料的一种,因形态结构有横向和纵向表面等离子共振峰,使其具有独特且可调节的物理化学性质及光学性质。金纳米棒可根据合成方法调整长纵比(ar,aspect ratio),从而调节吸收波长,以满足不同使用情况的要求,在生物和医学领域被广泛应用。目前gnr主要通过种子生长法合成,该方法制备的gnr表面有十六烷基三甲基溴化铵(ctab)阳离子表面活性剂,ctab会破坏细胞膜,对细胞造成严重损伤。

6、化疗是目前临床常用的抗肿瘤治疗方法,但其往往通过口服或静脉滴注等全身给药方式进行治疗,除对肿瘤部位发挥治疗作用外,对其余部位均产生毒副作用,降低患者生存质量。此外化疗药物还应在一定浓度范围内使用,浓度越高副作用越强,浓度越低治疗效果越差,这些原因都成为化疗药物使用的限制。例如5-fu是临床常用于治疗头颈部肿瘤的化疗药物,由于5-fu经静脉注射全身分布后,才到达肿瘤作用部位,不仅在肿瘤部位药物作用量不稳定,还会引起全身性的毒性。例如免疫系统、肝、肾、小肠甚至心肌毒性,具体表现为骨髓抑制、神经毒性、恶心呕吐、白细胞减少等。所以通过一种局部作用、低副作用的给药方式来释放药物,是安全有效使用化疗药的良好办法。

7、微针是近年来受到越来越多关注的局部靶向释药透皮给药系统,一般是由各种金属或高分子材料制备而成,包含针体和背衬层的微纳米级针形阵列。微针种类多样,可根据药物不同递送原理将其分为实心、空心、涂层、可溶解性以及水凝胶微针5类。实心、空心和涂层微针中药物分别通过微针作用产生孔洞后添加、微针中空管和微针针体表面进入体内;可溶解性微针是由搭载药物的可溶解性的高分子材料制备而成,具有载药量较大的特点;水凝胶微针是由交联的水凝胶制备形成,目前多数研究将其用于皮肤间充液提取检测。微针具有以下特点和优点:(1)微创、无痛、透过角质层直接将药物递送到表皮或者真皮层;(2)局部作用的特性,能降低化疗药物使用剂量和全身性毒副作用;(3)具有易自我管理和高效性给药的优点。通过微针体系递送光热转化剂和化疗药物,可以直接到达作用部位,减少药物副作用。

8、在发明人此前的研究《携载姜黄素纳米粒和新吲哚菁绿的透明质酸微针能抑制人舌鳞癌细胞增殖》(谢稀等,浙江大学学报:医学版,2022,51(5):585-593.)中,将光热剂ir820和化学治疗药物姜黄素纳米粒共同搭载于ha中,并制备为一体式可溶解性微针。在其体外抗口腔鳞癌的治疗中,光热治疗与化学药物治疗表现出良好的联合作用。但同时也发现有待解决的问题。一体式微针体系释药后,肿瘤虽可被联合治疗消融,但对于被肿瘤浸润的肌肉、皮肤等软组织没有得到修复,仍然会影响患者的面部组织完整性和生活质量。同时口腔鳞癌肿瘤微环境(tme,tumor micro-environment)中的微生物,会使肿瘤累及的软组织难以修复愈合。为解决以上问题,本发明期望构建可快速溶解针尖抗肿瘤,背衬层能够促进感染性软组织修复的双层微针体系。


技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针及其制备方法和用途。

2、本发明提供了一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针,所述微针由fg mn针尖预混液制备而成的针尖层和cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶制备而成的背衬层组成;

3、所述fg mn针尖预混液为将透明质酸钠、5-氟尿嘧啶、明胶、金纳米棒在水中混合均匀而得;

4、所述cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶为将席夫碱水凝胶与配位水凝胶混合而得,所述席夫碱水凝胶由壳聚糖水溶液与醛基化聚乙二醇水溶液混合而得,所述配位水凝胶由cuso4水溶液与海藻酸钠水溶液混合而得。

5、进一步地,所述fg mn针尖预混液为将透明质酸钠水溶液、5-氟尿嘧啶水溶液、明胶水溶液、水和金纳米棒水分散液混合而得;

6、优选地,

7、所述fg mn针尖预混液的制备方法包括如下步骤:将5-氟尿嘧啶水溶液和水混合均匀;然后加入金纳米棒水分散液和明胶水溶液混合均匀,最后加入透明质酸钠水溶液混合均匀,即得。

8、进一步地,所述透明质酸钠水溶液、5-氟尿嘧啶水溶液、明胶水溶液、水和金纳米棒水分散液的体积比为5:(1~2):(0.1~0.5):(3~4):(0.1~1);

9、优选地,

10、所述透明质酸钠水溶液、5-氟尿嘧啶水溶液、明胶水溶液、水和金纳米棒水分散液的体积比为5:1.5:0.2:3.2:0.5。

11、进一步地,所述透明质酸钠水溶液的浓度为1~5wt%;

12、和/或,所述5-氟尿嘧啶水溶液的浓度为1~5wt%;

13、和/或,所述明胶水溶液的的浓度为10~20wt%;

14、优选地,

15、所述透明质酸钠水溶液的浓度为3wt%;

16、和/或,所述5-氟尿嘧啶水溶液的浓度为1wt%;

17、和/或,所述明胶水溶液的的浓度为20wt%。

18、进一步地,所述的金纳米棒水分散液制备方法包括如下步骤:

19、(1)将haucl4·3h2o水溶液、十六烷基三甲基溴化铵水溶液和nabh4水溶液混合均匀后活化,得到合成种子液;

20、(2)在十六烷基三甲基溴化铵水溶液中加入haucl4·3h2o水溶液、h2so4水溶液、agno3水溶液、维生素c水溶液以及步骤(1)得到的种子液,混合均匀后静置过夜;

21、(3)将步骤(2)静置过夜后的生长液离心,去除上清液后使用水重悬,得到金纳米棒水分散液;每100ml生长液离心最后重新分散为10ml金纳米棒水分散液;

22、优选地,

23、步骤(1)中,所述haucl4·3h2o水溶液、十六烷基三甲基溴化铵水溶液和nabh4水溶液的体积比为(0.1~1):(7~8):(0.1~1);

24、和/或,步骤(1)中,所述活化的温度为25~35℃,活化的时间为1~5h;

25、和/或,步骤(2)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液、haucl4·3h2o水溶液、h2so4水溶液、agno3水溶液、维生素c水溶液和种子液的体积比为100:(1~5):(1~5):(0.1~1):(0.1~1):(0.1~1);

26、和/或,步骤(2)中,所述在十六烷基三甲基溴化铵水溶液中加入haucl4·3h2o水溶液、h2so4水溶液、agno3水溶液、维生素c水溶液以及步骤(1)得到的种子液时保持1000~2000rpm/min的速度搅拌;

27、和/或,步骤(2)中,所述混合均匀后搅拌至溶液呈深酒红色再静置过夜;

28、和/或,步骤(2)中,所述静置过夜的温度为25~35℃;

29、和/或,步骤(3)中,所述离心的速度为10000~20000rpm/min,离心的时间为10~30min;

30、更优选地,

31、步骤(1)中,所述haucl4·3h2o水溶液、十六烷基三甲基溴化铵水溶液和nabh4水溶液的体积比为0.1:7.5:0.6;

32、和/或,步骤(2)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液、haucl4·3h2o水溶液、h2so4水溶液、agno3水溶液、维生素c水溶液和种子液的体积比为100:2.04:2:0.9:0.8:0.24。

33、进一步地,

34、步骤(1)中,所述haucl4·3h2o水溶液的浓度为20~30mm;

35、和/或,步骤(1)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的浓度为0.1~1m;

36、和/或,步骤(1)中,所述nabh4水溶液的浓度为10~20mm;

37、和/或,步骤(2)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的浓度为0.1~1m;

38、和/或,步骤(2)中,所述haucl4·3h2o水溶液的浓度为20~30mm;

39、和/或,步骤(2)中,所述h2so4水溶液的浓度为0.1~1m;

40、和/或,步骤(2)中,所述agno3水溶液的浓度为0.01~0.05m;

41、和/或,步骤(2)中,所述维生素c水溶液的浓度为0.1~1m;

42、优选地,

43、步骤(1)中,所述haucl4·3h2o水溶液的浓度为24mm;

44、和/或,步骤(1)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的浓度为0.1m;

45、和/或,步骤(1)中,所述nabh4水溶液的浓度为10mm;

46、和/或,步骤(2)中,所述十六烷基三甲基溴化铵水溶液的浓度为0.1m;

47、和/或,步骤(2)中,所述haucl4·3h2o水溶液的浓度为24mm;

48、和/或,步骤(2)中,所述h2so4水溶液的浓度为0.5m;

49、和/或,步骤(2)中,所述agno3水溶液的浓度为0.01m;

50、和/或,步骤(2)中,所述维生素c水溶液的浓度为0.1m。

51、进一步地,所述席夫碱水凝胶与配位水凝胶的体积比为130:(30~100);

52、和/或,所述席夫碱水凝胶中,壳聚糖水溶液与醛基化聚乙二醇水溶液的体积比为(7~10):4;

53、和/或,所述配位水凝胶中,cuso4水溶液与海藻酸钠水溶液的体积比为(10~80):160;

54、优选地,

55、所述席夫碱水凝胶与配位水凝胶的体积比为130:100;

56、和/或,所述席夫碱水凝胶中,壳聚糖水溶液与醛基化聚乙二醇水溶液的体积比为9:4;

57、和/或,所述配位水凝胶中,cuso4水溶液与海藻酸钠水溶液的体积比为40:160。

58、进一步地,所述cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶的制备方法包括如下步骤:

59、1)将cuso4水溶液与醛基化聚乙二醇水溶液混合均匀,得混合溶液;

60、2)将海藻酸钠水溶液与壳聚糖水溶液混合均匀,得混合溶液;

61、3)将步骤1)得到的混合溶液与步骤2)得到的混合溶液按照席夫碱水凝胶与配位水凝胶的体积比混合均匀,得到cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶;

62、优选地,

63、所述cuso4水溶液的浓度为0.01~0.1m;

64、和/或,所述醛基化聚乙二醇水溶液的浓度为20~30wt%;

65、和/或,所述海藻酸钠水溶液的浓度为1~5wt%;

66、和/或,所述壳聚糖水溶液的浓度为5~10wt%;

67、更优选地,

68、所述cuso4水溶液的浓度为0.05m;

69、和/或,所述醛基化聚乙二醇水溶液的浓度为30wt%;

70、和/或,所述海藻酸钠水溶液的浓度为2wt%;

71、和/或,所述壳聚糖水溶液的浓度为6wt%。

72、本发明还提供了前述的双层水凝胶微针的制备方法,它包括如下步骤:

73、(a)将fg mn针尖预混液加入微针模板中,去除气泡后干燥;

74、(b)将cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶加入步骤(a)微针模板中,去除气泡后干燥,即得。

75、本发明还提供了前述的双层水凝胶微针在制备抗口腔鳞癌和/或促进软组织缺损修复的医用材料中的用途;

76、优选地,

77、所述口腔鳞癌为口腔鳞状细胞癌;

78、和/或,所述软组织缺损修复为感染性软组织缺损修复。

79、口腔鳞癌是时刻威胁患者生命安全的恶性肿瘤,目前最主要的治疗方式是手术切除,会对患者造成显著的组织缺损从而影响其生活质量。而放、化疗的全身毒性同样也是患者身体的巨大负担。本发明通过将光热治疗与化学治疗联合并局部应用于肿瘤部位,可以更好满足患者需求。微针体系中5-fu通过局部应用于肿瘤部位降低全身毒性并达到抗肿瘤目的;gnr通过808nm近红外光引发产热消融肿瘤;cs/peg-cho/sa/cuso4双网络水凝胶背衬层可促进感染性软组织修复。

80、与现有技术相比,本发明的有益效果为:

81、本发明成功制备得到一种联合光热治疗和化疗的双层水凝胶微针,该水凝胶微针具有良好的细胞相容性和生物相容性,安全性好;同时,该水凝胶微针具有良好的机械强度和载药能力,可以刺入皮肤后溶解,释放药物从而发挥效果。该水凝胶微针还具有良好的光热性能,抗口腔鳞癌效果良好,同时可以避免肿瘤切除造成的组织缺损,避免给患者生活带来不便。此外,本发明水凝胶微针具有抗菌作用,可以促进感染性软组织缺损修复,具有良好的创面修复效果。本发明水凝胶微针具有良好的应用前景。

82、显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

83、以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

文档序号 : 【 40164623 】

技术研发人员:廖金凤,谢稀,李丹丹
技术所有人:四川大学

备 注:该技术已申请专利,仅供学习研究,如用于商业用途,请联系技术所有人。
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廖金凤谢稀李丹丹四川大学
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