喜树碱类似物的配体-药物缀合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用与流程

1.配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物缀合物包含式(iia)的结构：

2.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

3.根据权利要求1或2所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，其为式(iiia)的配体-药物缀合物或者其药学上可以接受的盐或者溶剂化物：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

5.根据权利要求3至4中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是选自2至8的整数或分数；任选地，m是选自3至8的整数或分数。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是-l1-l2-l3-l4-，并且任选地其中l1连接到所述配体，并且l4连接到x2并且x2是-o-；和

7.根据权利要求3至6中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l为-l1-l2-l3-l4-，

8.根据权利要求3至6中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l是-l1-l2-l3-l4-，

9.根据权利要求1至8中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，选自：

10.根据权利要求3至9中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物缀合物是根据式(iiia)的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物：

11.根据权利要求3至10中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，选自：

12.式(va)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

13.根据权利要求12所述的化合物，其中，其选自以下结构：

14.式(viia)的化合物或其药学上可接受的盐或任选地作为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、对映异构体或其混合物：

15.根据权利要求14所述的化合物，其中：

16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中，其选自以下结构：

17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的对象施用根据权利要求1至11中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求17的药物组合物；可选地其中所述癌症是肿瘤；任选地，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食管癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和复发性间变性大细胞淋巴瘤)。