一种醋丙甲泼尼龙的制备方法与流程

本发明涉及化学药物合成，尤其是涉及一种醋丙甲泼尼龙的制备方法。

背景技术：

1、醋丙甲泼尼龙的化学名称为6α-甲基-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯-21-醋酸酯，其化学结构式如下：

2、

3、醋丙甲泼尼龙作为一种甲泼尼龙的衍生物，由德国schring ag开发，是一种具有很强的局部抗炎活性的糖皮质激素，用于对皮肤炎症的治疗，0.1％醋丙甲泼尼龙乳膏可用于抑制发炎及过敏皮肤的反应，对皮炎湿疹患者提供一种快速可靠高效的治疗，具有很好的局部和全身的耐受性。醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固醇，副作用轻，尤其适合未成年人、儿童和婴儿使用的皮质类固醇外用制剂，该制剂的市场前景十分广阔。

4、现有醋丙甲泼尼龙的制备方法主要是以甲泼尼龙为起始物料与原丙酸三甲酯/原丙酸三乙酯在dmf/四氢呋喃体系下进行17,21位环化反应，在弱酸体系下水解开环生成甲泼尼龙-17-丙酸酯，同时有1.5-3％的甲泼尼龙-21-丙酸酯生成，再与乙酸酐反应得到醋丙甲泼尼龙粗品，而1.5-3％的甲泼尼龙-21-丙酸酯带入醋丙甲泼尼龙粗品中，由于醋丙甲泼尼龙目前无药典收载，大于0.1％的杂质需要做药理实验，而醋丙甲泼尼龙和甲泼尼龙-21-丙酸酯在溶剂中的溶解度很大，常规重结晶方法精制效果存在局限性，很难达到杂质0.1％以下要求，即使达到要求，也是以牺牲收率为代价，增加了生产成本。

5、现有醋丙甲泼尼龙的制备工艺路线如下式1所示：

6、

7、公开号为cn104974208a的中国专利文件中公开了一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，包括如下步骤：将纯度90％以上的醋丙甲泼尼龙粗品在混合溶剂a(由1体积份的丙酮、0.5-1.5体积份的正己烷和0-0.5体积份的水组成)中升温溶解，降温析晶得到纯度为99.5-99.8％的高纯度醋丙甲泼尼龙，其各杂质含量依然在0.1％以上。公开号为us4567172a的美国专利文件中报道醋丙甲泼尼龙先用薄层分离纯化，再用乙醚重结晶得到成品，操作麻烦，不利于工业化生产。

8、鉴于此，提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种醋丙甲泼尼龙的制备方法，该制备方法制备得到的醋丙甲泼尼龙纯度高，各个杂质含量均低于0.1％，且操作简单，有利工业化生产。

2、本发明提供一种醋丙甲泼尼龙的制备方法，包括以下步骤：

3、(1)将甲泼尼龙在四氢呋喃和对甲苯磺酸的体系中与原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯反生环化反应，反应后降温，加入三氯化铝水溶液反应得到甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品；

4、(2)将所述甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品加入盛有水、乙酸乙酯或乙酸丙酯的反应容器中进行打浆处理，得到甲泼尼龙-17-丙酸酯精品；

5、(3)将所述甲泼尼龙-17-丙酸酯精品与乙酸酐以无机碱作为催化剂在丙酮或丁酮中发生酯化反应，得到醋丙甲泼尼龙粗品；

6、(4)将所述醋丙甲泼尼龙粗品加入溶剂中溶解，水析，过滤，干燥，得到醋丙甲泼尼龙精品。

7、进一步地，所述步骤(1)中甲泼尼龙、四氢呋喃、对甲苯磺酸、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯的投料比为1:(3-10):(0.01-0.05):(0.8-2.0)，其中甲泼尼龙、对甲苯磺酸以g计，四氢呋喃、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯以ml计。

8、进一步地，所述步骤(1)中三氯化铝水溶液中的三氯化铝、水与甲泼尼龙的投料比为(0.05-0.1):(5-10):1，其中三氯化铝和甲泼尼龙以g计，水以ml计。

9、进一步地，所述步骤(1)的具体操作过程如下：在氮气保护下，将甲泼尼龙、四氢呋喃、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯搅拌均匀，控制温度在20-25℃，加入对甲苯磺酸，保温反应完全，降温至10-15℃，滴加三氯化铝水溶液，滴加完成后在20-30℃下反应，反应完全，减压浓缩四氢呋喃至有大量结晶析出，降温至10℃以下出料，于75～80℃干燥，得到甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品。

10、进一步地，所述步骤(2)中打浆处理时甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品与乙酸乙酯或乙酸丁酯、水的投料比为1:(1-10):(0.1-1)，其中甲泼尼龙粗品以g计，乙酸乙酯或乙酸丁酯和水以ml计。

11、进一步地，所述步骤(2)的具体操作过程如下：将所述甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品、乙酸乙酯或乙酸丁酯、水加入反应容器中，在50-60℃下打浆，然后降温至0-5℃析晶，过滤，滤饼再重复上述操作一次，将滤饼加入到盛有乙酸乙酯和水的反应容器中，在50-60℃下打浆，然后降温至0-5℃析晶，过滤后在75-80℃下干燥，得到甲泼尼龙-17-丙酸酯精品。本发明中选择的打浆处理体系可以有效去除甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品中的杂质甲泼尼龙-21-丙酸酯，而不影响甲泼尼龙-17-丙酸酯精品的收率。

12、进一步地，所述步骤(3)中甲泼尼龙-17-丙酸酯精品与乙酸酐、丙酮或丁酮、无机碱的投料比为1:(0.5-1.5):(5-10):(0.03-0.1)，其中甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品、无机碱以g计，乙酸酐、丙酮或丁酮以ml计；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

13、进一步地，所述步骤(3)的具体操作过程如下：将甲泼尼龙-17-丙酸酯精品、乙酸酐、丙酮或丁酮、无机碱加入反应容器中，在50-60℃下反应，反应完全减压浓缩出丙酮或丁酮，降温至0-5℃析晶，过滤，干燥，得到醋丙甲泼尼龙粗品。

14、进一步地，所述步骤(4)中的溶剂为乙腈，所述醋丙甲泼尼龙粗品与乙腈的投料比为1:(1-5)，其中醋丙甲泼尼龙粗品以g计，乙腈以ml计。

15、进一步地，所述步骤(4)的具体操作过程如下：将所述醋丙甲泼尼龙粗品加入乙腈中，升温溶清后降温至20-30℃，滴加水，然后继续降温至0-5℃析晶，过滤后于75-80℃干燥，得到醋丙甲泼尼龙精品；其中滴加的水与醋丙甲泼尼龙粗品的投料比为(1-10):1，水以ml计，醋丙甲泼尼龙粗品以g计。选择乙腈溶解、水析与其他的溶剂相比可以更有效的去除杂质，确保产品质量，同时也不会影响精制收率。

16、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

17、(1)本发明提供的技术方案通过以甲泼尼龙为原料进行环化反应得到甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品，经过打浆处理对甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品进行提纯，提高中间产物的纯度，再对甲泼尼龙-17-丙酸酯精品进行酯化反应得到醋丙甲泼尼龙粗品，再将醋丙甲泼尼龙溶解后进行水析干燥，获得所有杂质点≤0.05％、纯度≥99.8％的醋丙甲泼尼龙精品。

18、(2)本发明提供的制备方法通过筛选中间产物及杂质在不同溶剂中溶解度的大小，提高中间产物的纯度，降低杂质含量，从而提高醋丙甲泼尼龙的纯度，降低所有杂质含量，且工艺操作简单，有利于进行工业化生产。

1.一种醋丙甲泼尼龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲泼尼龙、四氢呋喃、对甲苯磺酸、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯的投料比为1:(3-10):(0.01-0.05):(0.8-2.0)，其中甲泼尼龙、对甲苯磺酸以g计，四氢呋喃、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯以ml计。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中三氯化铝水溶液中的三氯化铝、水与甲泼尼龙的投料比为(0.05-0.1):(5-10):1，其中三氯化铝和甲泼尼龙以g计，水以ml计。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作过程如下：在氮气保护下，将甲泼尼龙、四氢呋喃、原丙酸三乙酯或原丙酸三甲酯搅拌均匀，控制温度在20-25℃，加入对甲苯磺酸，保温反应完全，降温至10-15℃，滴加三氯化铝水溶液，滴加完成后在20-30℃下反应，反应完全，减压浓缩四氢呋喃至有大量结晶析出，降温至10℃以下出料，于75～80℃干燥，得到甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中打浆处理时甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品与乙酸乙酯或乙酸丁酯、水的投料比为1:(1-10):(0.1-1)，其中甲泼尼龙粗品以g计，乙酸乙酯或乙酸丁酯和水以ml计。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作过程如下：将所述甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品、乙酸乙酯或乙酸丁酯、水加入反应容器中，在50-60℃下打浆，然后降温至0-5℃析晶，过滤，滤饼再重复上述操作一次，将滤饼加入到盛有乙酸乙酯和水的反应容器中，在50-60℃下打浆，然后降温至0-5℃析晶，过滤后在75-80℃下干燥，得到甲泼尼龙-17-丙酸酯精品。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲泼尼龙-17-丙酸酯精品与乙酸酐、丙酮或丁酮、无机碱的投料比为1:(0.5-1.5):(5-10):(0.03-0.1)，其中甲泼尼龙-17-丙酸酯粗品、无机碱以g计，乙酸酐、丙酮或丁酮以ml计；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作过程如下：将甲泼尼龙-17-丙酸酯精品、乙酸酐、丙酮或丁酮、无机碱加入反应容器中，在50-60℃下反应，反应完全减压浓缩出丙酮或丁酮，降温至0-5℃析晶，过滤，干燥，得到醋丙甲泼尼龙粗品。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的溶剂为乙腈，所述醋丙甲泼尼龙粗品与乙腈的投料比为1:(1-5)，其中醋丙甲泼尼龙粗品以g计，乙腈以ml计。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的具体操作过程如下：将所述醋丙甲泼尼龙粗品加入乙腈中，升温溶清后降温至20-30℃，滴加水，然后继续降温至0-5℃析晶，过滤后于75-80℃干燥，得到醋丙甲泼尼龙精品；其中滴加的水与醋丙甲泼尼龙粗品的投料比为(1-10):1，水以ml计，醋丙甲泼尼龙粗品以g计。