DANCR抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的应用

本发明属于生物医药和分子生物学，具体涉及lncrna-dancr抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的应用。

背景技术：

1、抑郁症属于一种慢性复发性疾病，属于抑郁障碍的一种，其主要症状包括情绪低落、兴趣减少、思维迟缓、注意和记忆减退、自我否定、胃口变差、活动减少等。抑郁症的患病率呈上升的趋势，目前抑郁症已经成为世界疾病排行榜的第四大疾病，保守估计，全世界共有3.5亿抑郁症患者，且有10-15％的抑郁症患者最终死于自杀。

2、迄今位置，抑郁症的病因并不非常清楚，研究表明，生物、心理与社会环境诸多方面因素可能参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。由于抑郁症复杂且难以确定的发病因素导致了其治疗存在极大的困难，因此，寻找与抑郁症密切相关的生物标志物进行针对性治疗成为了目前亟待解决的关键性难题。

技术实现思路

1、针对现有技术中的不足，本发明提供了lncrna-dancr抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的应用。本发明通过构建抑郁症体外模型，证实了lncrna dancr是导致抑郁症以及促进抑郁症发展的关键因素之一。通过抑制dancr的表达，则能够有效促进神经细胞的增殖，抑制神经细胞的凋亡。同时，能够显著抑制体内tnf-α、il-6、il-2、il-1β、ifn-γ、g-csf等炎症因子的水平，进而有效治疗神经性炎症，防止抑郁症病情的进一步发展。

2、为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案得以实现的。

3、本发明第一方面提供了lncrna dancr抑制剂在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。

4、应理解的是，在没有特别说明的情况下，在本发明上下文中，所列举的lncrnadancr等为本领域已知的lncrna类型，本领域技术人员有能力从常规的数据库中获取与lncrna dancr等相关的分子生物学信息，例如序列等。所述的“lncrna dancr”、“lncrna-dancr”、“dancr”等表述均为同一意思表述，均为长链非编码rna-dancr的简化表述。所述的lncrna dancr抑制剂是指能够特异性下调和/或抑制细胞和/或组织中lncrna dancr表达水平和/或其成熟lncrna活性的物质，例如sirna、sgrna、shrna等，只要是能够实现lncrnadancr的敲低和/或敲除均可。所述lncrna dancr抑制剂可根据实验需求通过市售途径购买或合成，也可以基于lncrna dancr的序列自行设计和合成。

5、作为优选地，所述lncrna dancr抑制剂选自基于lncrna dancr基因设计的sirna(sidancr)。

6、作为优选地，所述基于lncrna dancr基因设计的sirna序列如seq id no：1所示，为5’-ggtgaagtagtcgcacatttatt-3’(sense)；相应地，其antisense序列如seq id no：2所示，为5’-taaatgtgcgactacttcacctt-3’(antisense)。

7、本发明第二方面提供了lncrna dancr抑制剂在制备治疗神经性炎症和/或改善与神经性炎症有关的生理指标的药物中的应用。

8、作为优选地，所述lncrna dancr抑制剂选自基于lncrna dancr基因设计的sirna(sidancr)。

9、作为优选地，所述基于lncrna dancr基因设计的sirna序列如seq id no：1所示，为5’-ggtgaagtagtcgcacatttatt-3’(sense)；相应地，其antisense序列如seq id no：2所示，为5’-taaatgtgcgactacttcacctt-3’(antisense)。

10、作为优选地，所述与神经性炎症有关的生理指标选自tnf-α、il-6、il-2、il-1β、ifn-γ、g-csf、ddx3x中的一种或多种。

11、本发明第三方面提供了一种用于预防和/或治疗抑郁症的药物组合物，包括lncrna dancr抑制剂，以及药学上可接受的辅料。

12、作为优选地，所述lncrna dancr抑制剂选自基于lncrna dancr基因设计的sirna(sidancr)。

13、作为优选地，所述基于lncrna dancr基因设计的sirna序列如seq id no：1所示，为5’-ggtgaagtagtcgcacatttatt-3’(sense)；相应地，其antisense序列如seq id no：2所示，为5’-taaatgtgcgactacttcacctt-3’(antisense)。

14、作为优选地，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、增溶剂、润湿剂、抗氧剂、抑菌剂、螯合剂、表面活性剂中的一种或多种。

15、炎症是组织对生物、物理、化学等损伤因子刺激所产生的防御反应，而产生在大脑的免疫反应则被称为神经炎症。神经炎症在中枢神经系统中被充当为“双刃剑”，一方面可以维持机体稳态，另一方面，反应过度亦可损伤正常的组织器官。引发神经炎症的途径一般有两种，首先，一些外周细胞因子可以透过血脑屏障进入大脑，引起中枢神经炎症。其次，中枢自身的免疫系统也可引起炎症反应。中枢的小胶质细胞有类似周围巨噬细胞的作用，在大脑受到创伤或感染等外界刺激，小胶质细胞便会被激活，分泌出大量促炎细胞因子、趋化因子以及活性氧等，一旦炎症过度激活，便会造成病理性损伤。在经典炎性小体途径中，当nlrp3炎性体的形成激活caspase-1后，把机体慢性应激刺激转化为炎症反应，使大脑产生炎性损伤，就可导致神经系统疾病的发生。

16、ddx3是dead(asp-glu-ala-asp)-box解旋酶家族的成员之一，几乎参与真核rna代谢的各方面。人类基因组编码两种类型的ddx3基因：ddx3x及其同源物ddx3y。dead-box rnahelicase 3(ddx3x)作为高度保守的dead-box蛋白家族成员，是关键的rna结合蛋白和转录辅因子，具有免疫调节、病毒操作和肿瘤进展等多种功能。有研究发现，在缺乏ddx3x的情况下，nlrp3炎症小体的激活受到强烈的抑制，因此降低ddx3x的表达是抑制nlrp3激活的重要途径。

17、本发明相对于现有技术具有如下有益效果：

18、(1)本发明通过大量研究证实了lncrna dancr在郁抑症以及神经性炎症中发挥重要作用。lncrna dancr能够抑制神经细胞的增殖、促进神经细胞的凋亡。而在利用抑制剂对lncrna dancr的表达进行抑制后，则能够显著促进神经细胞的增殖、抑制神经细胞的凋亡。为抑郁症的治疗提供了新的治疗靶点，为后续诊断和治疗抑郁症的药物的开发提供了全新的思路和策略。

19、(2)本发明对于lncrna dancr的作用机制进行进一步深入研究，发现lncrnadancr主要定位于细胞核中其与ddx3x之间存在明显的相互结合作用，可以保护ddx3x蛋白，使其降解变慢，促进ddx3x稳定，使得ddx3x蛋白丰度升高，进而介导ddx3x蛋白促进炎症小体活化。而通过对lncrna dancr表达水平进行抑制，则有助于降低体内ddx3x蛋白的表达水平，抑制体内tnf-α、il-6、il-2、il-1β、ifn-γ、g-csf等炎症因子的水平，从而抑制炎症反应，对于缓解和治疗抑郁症、防止抑郁症的进一步的发展具有重要作用。