用于靶向递送治疗剂至神经元的树枝状聚合物组合物

1.一种葡萄糖树枝状聚合物，包括：

2.根据权利要求1所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述中心核是二季戊四醇或其六炔丙基化衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述分支单元通过选自烃和低聚乙二醇链的接头与所述中心核缀合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述分支单元为具有以下结构的β-d-吡喃葡萄糖苷四乙二醇叠氮化物，

5.根据权利要求1至4中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物是1代、2代、3代、4代、5代或6代树枝状聚合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物是具有以下结构的1代树枝状聚合物:

7.根据权利要求1至5中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物是具有以下结构的2代树枝状聚合物:

8.根据权利要求1至7中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物中包封、缔合和/或缀合的所述一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂选自由治疗剂、预防剂和诊断剂组成的组。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，所述树枝状聚合物中包封、缔合和/或缀合的所述一种或多种预防剂、治疗剂和/或诊断剂的浓度为约0.01重量％至约30重量％，优选约1重量％至约20重量％，更优选约5重量％至约20重量％。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物与一种或多种选自下组的治疗剂、预防剂或诊断剂缀合：小分子、抗体或其抗原结合片段、核酸和多肽。

11.根据权利要求8所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述治疗剂选自抗炎剂、抗氧化剂和免疫调节剂。

12.根据权利要求8所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述诊断剂选自荧光染料、近红外染料、spect成像剂、pet成像剂和放射性同位素。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的葡萄糖树枝状聚合物，其在所述树枝状聚合物与所述治疗剂、预防剂或诊断剂之间包括一种或多种接头或偶联剂。

14.根据权利要求13所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述树枝状聚合物和所述治疗剂、预防剂或诊断剂之间的所述一种或多种接头或偶联剂是一种或多种烃链或低聚乙二醇链。

15.根据权利要求13或14所述的葡萄糖树枝状聚合物，其中，所述治疗剂、预防剂或诊断剂通过一种或多种键与所述树枝状聚合物缀合；所述键选自由二硫键、酯键、醚键、硫酯键和酰胺键组成的组。

16.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至11和13至15中任一项所述的树枝状聚合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中，所述制剂被配制用于全身给药。

18.根据权利要求16所述的药物制剂，其中，所述制剂被配制用于肠内或胃肠外给药。

19.根据权利要求16所述的药物制剂，其中，所述制剂被配制用于肌肉内注射、腹腔内注射、静脉内注射或皮下注射给药。

20.一种用于治疗或预防眼部、脑部和/或神经系统(cns)的一种或多种疾病、病症和/或损伤的方法，包括向有需要的受试者施用根据权利要求16至19中任一项所述的药物制剂。

21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述眼部、脑部和/或神经系统的所述一种或多种疾病、病症和/或损伤是与神经元和/或活化的小胶质细胞相关的疾病、病症和损伤。

22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述眼部的所述一种或多种疾病、病症和/或损伤是与视网膜神经节细胞相关的眼部疾病；所述视网膜神经节细胞相关的眼部疾病选自由青光眼、糖尿病性视网膜病变、急性视网膜缺血、外伤性视神经损伤、视神经萎缩和leber遗传性视神经病变组成的组。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，包封、缔合和/或缀合在所述树枝状聚合物中的所述一种或多种治疗剂选自由rock抑制剂、α-2肾上腺素能受体激动剂和胱天蛋白酶抑制剂组成的组。

24.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述脑部和/或神经系统的所述一种或多种疾病、病症和/或损伤是神经系统和/或神经退行性疾病；所述神经系统和/或神经退行性疾病选自由创伤性脑损伤、脱髓鞘疾病、癫痫、神经痛、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、卒中、脑瘫、自闭症、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩、神经元蜡样脂褐质沉积症和神经元性戈谢病组成的组。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，包封、缔合和/或缀合在所述树枝状聚合物中的所述一种或多种治疗剂选自由钙蛋白酶抑制剂、gpr52拮抗剂、nmda拮抗剂、mtor抑制剂、llrk2抑制剂、核因子红细胞2相关因子2激活剂和smn-2启动子组成的组。

26.根据权利要求20或21所述的方法，其中，所述脑部和/或所述神经系统的所述一种或多种疾病、病症和/或损伤是与运动神经元相关的神经系统疾病。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述神经系统疾病是选自由肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、进行性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、肯尼迪病组成的组。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述神经系统疾病是脊髓性肌萎缩。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，包封、缔合和/或缀合在所述树枝状聚合物中的所述一种或多种治疗剂是hdac抑制剂或反义寡核苷酸。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述反义寡核苷酸是诺西那生钠。

31.根据权利要求20至30中任一项所述的方法，其中，所述树枝状聚合物制剂通过口服、静脉内、腹腔内或玻璃体内给药。

32.根据权利要求20至31中任一项所述的方法，其中，有效治疗或预防所述一种或多种症状的所述治疗剂、预防剂或诊断剂的量少于在不存在所述葡萄糖树枝状聚合物的情况下施用的相同治疗剂、预防剂或诊断剂的量，或者少于在不存在表面葡萄糖分子的情况下作为与树枝状聚合物组合的制剂施用的相同治疗剂、预防剂或诊断剂的量。

33.一种药物制剂，包含根据权利要求12所述的树枝状聚合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

34.根据权利要求33所述的药物制剂，其中，所述制剂被配制用于全身给药。

35.根据权利要求33所述的药物制剂，其中，所述制剂被配制用于口服给药、静脉内给药或腹腔内给药。

36.一种用于标记与眼部、脑部和/或神经系统(cns)的一种或多种疾病、病症和/或损伤相关的一个或多个神经元和/或活化的小胶质细胞的方法，包括向受试者施用根据权利要求33至35中任一项所述的药物制剂，

37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述标记用于诊断或识别所述受试者的所述眼部、脑部和/或神经系统(cns)的所述一种或多种疾病、病症和/或损伤。

38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述标记用于监测或指导治疗和/或手术。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述树枝状聚合物制剂通过口服、静脉内、腹腔内或玻璃体内给药。

40.将一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂递送至有此需要的受试者的一个或多个神经元的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求16至19和33至35中任一项所述的药物制剂。

41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述一个或多个神经元选自由大脑皮层神经元、运动神经元、多巴胺能神经元、下丘脑神经元、丘脑神经元、脑干神经元、中缝核神经元、浦肯野神经元、视网膜神经节细胞和中枢神经系统中的其它神经元组成的组。

42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂在所述一个或多个神经元内累积的量是在不存在所述树枝状聚合物的情况下施用的，或在不存在表面葡萄糖分子的情况下作为制剂与所述树枝状聚合物组合施用的相同治疗剂、预防剂或诊断剂的量的至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍多。

43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中将所述制剂全身给药所述受试者。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述制剂通过口服、静脉内、腹腔内或玻璃体内给药。

45.一种制备具有高密度表面葡萄糖基团的树枝状聚合物的方法，包括：

46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法进一步包括：

47.根据权利要求45或46所述的方法，其中，所述中心核是二季戊四醇或其衍生物。

48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中第一和第二超单体ab4是具有以下结构的全乙酰化β-d-吡喃葡萄糖苷四乙二醇叠氮化物:

49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，还包括将所述树枝状聚合物的一个或多个官能团去保护的步骤。

50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述树枝状聚合物的所述一个或多个官能团是羟基。

51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中，所述树枝状聚合物进一步与一种或多种治疗剂、预防剂和/或诊断剂复合和/或缀合。