一种纳米粒水凝胶及其制备方法与应用

本发明涉及生物医用材料，具体涉及一种纳米粒水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术：

1、慢性伤口包括糖尿病足溃疡、压力性损伤、创伤性溃疡等，这些伤口具有创面难愈合、病程迁延的特点，其治疗和管理给全球医疗保健系统带来了严重的经济负担，同时也给患者带来了极大的心理压力。其中，糖尿病创面的形成通常涉及到多种因素的相互作用，由氧化应激、血管生成受损、促炎因子表达增加和细菌感染引起的伤口微环境中的慢性炎症被认为是导致慢性伤口持续存在的主要原因。目前，针对糖尿病创面的治疗主要有清创、药物治疗、敷料更换等，纱布等传统敷料在伤口愈合中可起到遮蔽、吸收渗出液体及防止外部刺激伤害等被动作用，但也存在缺乏抗菌或主动调节内源性因子的局限性。随着敷料不断被开发，水凝胶敷料能够提供湿润的创面环境，防止二次感染，促进坏死创面和肉芽创面的自溶清创，提高创面愈合效率，是一种较为理想的创面敷料。但目前的水凝胶敷料存在功能单一、强度低、缺乏可控释放能力等问题，难以在创面愈合这个长期过程中持续发挥作用。因此，迫切需要开发一种可通过多途径愈合伤口、机械强度高且保证药物缓释的伤口敷料。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种纳米粒水凝胶。本发明的目的之二在于提供上述纳米粒水凝胶的制备方法。本发明的目的之三在于提供上述纳米粒水凝胶在制备抗菌药物中的应用。本发明的目的之四在于提供上述所述纳米粒水凝胶在制备用于创面修复的药物中的应用。本发明的目的之五在于提供一种用于创面修复的药物。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了一种纳米粒水凝胶，包括丙烯酸类聚合物水凝胶，以及分布在其中的纳米粒；所述丙烯酸类聚合物水凝胶为多孔结构；所述纳米粒包括载体材料，以及封装在其中的药物，所述载体材料为聚乳酸乙酸共聚物，所述药物以无定形或半结晶形式存在。

4、优选地，所述纳米粒是包括如下质量份的原料：聚乳酸乙醇酸共聚物15～25份、聚乙烯醇35～45份、水溶性环糊精50～70份、细胞穿膜肽0.5～5份、药物2～8份。

5、更优选地，所述纳米粒是包括如下质量份的原料制得：聚乳酸乙醇酸共聚物17～23份、聚乙烯醇37～43份、水溶性环糊精55～65份、细胞穿膜肽0.5～3份、药物3～5份。

6、更优选地，所述水溶性环糊精为2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基--β-环糊精中的一种或其组合。

7、优选地，所述药物包括用于促进慢性伤口愈合的药物。

8、更优选地，所述药物为葛根素。

9、糖尿病慢性伤口部位具有复杂的微环境，且愈合的过程呈现多阶段的特点，本发明的纳米粒水凝胶采用葛根素作为治疗物质，可以同时结合抗菌、抗炎、促进血管生成等多条途径来加速慢性伤口，满足伤口愈合不同阶段所需要。

10、优选地，所述丙烯酸类聚合物水凝胶与纳米粒的质量比为(1～2.5)：1。

11、优选地，所述纳米粒的粒径为45～350nm。

12、优选地，所述聚乳酸乙醇酸共聚物的分子量为10000～30000。

13、优选的，所述聚乳酸乙醇酸共聚物中乳酸单体(pla)和乙醇酸单体(pga)的摩尔比为(60～80)：(20～40)。

14、本发明第二方面提供了第一方面所述纳米粒水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

15、s1、将包括有聚乳酸乙醇酸共聚物和药物的有机相，和包括有聚乙烯醇、水溶性环糊精、细胞穿膜肽的水相混合得到混悬液，进行破碎，制得纳米粒；将丙烯酸类单体与交联剂混合后加热处理，得到水凝胶基质；

16、s2、将纳米粒、水凝胶基质、引发剂进行混合，反应，制得所述纳米粒水凝胶。

17、优选地，所述有机相的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的至少一种。

18、更优选地，所述有机相的溶剂为乙醇与二氯甲烷，其体积比为(1～3)：3。

19、优选地，所述有机相与水相的体积比为(1～2)：8。

20、优选地，步骤s1中还包括如下步骤：将包括有聚乳酸乙醇酸共聚物和药物的有机相，和包括有聚乙烯醇、水溶性环糊精、细胞穿膜肽的水相混合，先进行超声破碎，挥发有机溶剂，再进行高压均质，制得纳米粒。

21、更优选地，所述超声破碎的时间为10～30min。

22、更优选地，所述超声破碎的工艺参数为：每破2s间隔1～2s，冰浴。

23、更优选地，所述高压均质的压力为20～30kpsi。

24、更优选地，所述高压均质的次数为5～15次。

25、优选地，步骤s1中，所述丙烯酸类单体与交联剂在醇类水溶剂中混合，在55～65℃下水热处理50～70min，得到水凝胶基质。

26、更优选地，所述醇类水溶剂为20％～40％的乙醇水溶液。

27、更优选地，所述水热反应在密闭条件下进行。

28、优选地，所述交联剂为小分子交联剂。

29、更优选地，所述交联剂为n,n’-亚甲基双丙烯酰胺或者聚乙二醇二丙烯酸酯。

30、优选地，步骤s2中，所述反应的反应温度为55～65℃，反应时间为1～3min。

31、本发明第三方面提供了第一方面所述纳米粒水凝胶在制备抗菌药物中的应用。

32、本发明第四方面提供了第一方面所述纳米粒水凝胶在制备用于创面修复的药物中的应用。

33、本发明第五方面提供了一种用于创面修复的药物，包括以第一方面所述纳米粒水凝胶为活性成分，以及药学上可接受的辅料。

34、优选地，所述用于创面修复的药物是用于促进慢性伤口愈合的药物。

35、更优选地，所述用于创面修复的药物是用于修复糖尿病创面伤口的药物。

36、本发明的有益效果是：

37、本发明提供了一种纳米粒水凝胶，包括丙烯酸类聚合物水凝胶和分布在水凝胶中的纳米粒，该纳米粒水凝胶具有如下特点：(一)纳米粒水凝胶具有多孔性，赋予水凝胶足够的透气性，实现营养物质和代谢废物的交换，药物以无定形或半结晶形式负载在丙烯酸水凝胶的孔隙中，通过孔隙进行扩散释药，达到长期有效释药的效果，促进慢性伤口的愈合；具有良好的溶胀性，能够及时地吸收伤口渗出液；(二)纳米粒水凝胶外观透明，便于随时观察伤口愈合情况；质地柔软，有韧性，能够提供一定的机械强度以适应给药部位的关节运动，可与伤口贴合，为创面愈合创造一个封闭、无菌环境。

38、具体来说，本发明还具有以下的优点：

39、1、本发明的纳米粒水凝胶的纳米粒与聚丙烯酸侧链基团存在强相互作用，纳米粒结合得更紧密，其完整性得到很好的保持，水凝胶的结构阻止了纳米粒的突释，药物的扩散要克服纳米粒与水凝胶的相互作用、plga的降解双重屏障，避免药物出现突释的情况，保证药物进行缓释以促进慢性伤口的愈合。

40、2、本发明的纳米粒制备方法中结合了机器搅拌剪切法和高压均质技术，所制得的纳米粒呈规则球形结构，具有较小的粒径和窄粒径分布，分散性较好，粒子与粒子之间无粘连；在纳米粒水凝胶的制备方法中采用共聚法，将纳米粒负载在水凝胶中，制备方法简单，易于工业生产。

41、3、本发明的纳米粒水凝胶具有突出的抗菌作用，在慢性伤口的治疗中具有很大的潜力；纳米粒水凝胶应用在糖尿病伤口上，可通过减少伤口部位的炎症反应、促进血管生成、促进表皮再生和胶原蛋白沉积来加速伤口愈合。