一种阿托伐他汀钙的制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术：

1、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，为他汀类血脂调节药，主要作用部位在肝脏，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

2、阿托伐他汀钙化学名为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙三水合物，结构式如下：

3、

4、阿托伐他汀钙由关键中间体缩合物脱保护、水解、成盐制备，关键中间体缩合物的结构式如下：

5、

6、现有技术虽然提供了多种阿托伐他汀钙制备方法，但制备的产品很难达原料药药用标准。例如专利cn102344401a采用甲醇与四氢呋喃作为溶剂，酸解脱保护与碱水解反应连续进行，钙盐用乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙酸乙酯提取，再加入丙酮溶解，浓缩，得到无定形的阿托伐他汀钙，非药用晶型且纯度也不符合药用标准。专利cn102796036a采用四氢呋喃为溶剂，先碱水解后酸水解，乙酸乙酯和环己烷以及硅藻土除杂，先制备钠盐再制备钙盐，产物为非药用晶型。专利cn101560177a采用c1-c10的有机酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、水杨酸及其中任意两种混合物脱保护，在乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或其混合溶剂等醇类溶剂体系下水解，与氯化钙或硝酸钙反应得到阿托伐他汀钙粗品，其酸解温度50℃，内酯杂质含量高。专利cn105085362a采用乙醇、甲醇、异丙醇为溶剂，酸水解、碱水解，甲基叔丁基醚除杂，成钙盐，溶剂用量大，酸水解、碱水解温度偏高，酸解、碱解副产物较大且难以除去，产品溶解度和澄清度很难合格，不符合原料药药用标准。

7、因此，开发符合药用标准的阿托伐他汀钙的制备方法是阿托伐他汀钙原料药研究的重点。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙的制备方法，采用该方法制备的阿托伐他汀钙所有指标均符合药用标准，且反应进程快，产物收率高。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

4、(1)向反应容器中加入乙腈、阿托伐他汀缩合物、水和一元酸，于20～30℃下反应；

5、(2)向步骤(1)的反应液中加入一元碱调节反应体系的ph值为12～13，于20～30℃下反应，反应结束后，加入酸性物质调节反应体系的ph值为9～11；

6、(3)先对所述步骤(2)的反应液进行蒸馏，然后加入甲醇、水和其他有机溶剂混合液萃取，水相通过其他有机溶剂洗涤除杂后加入乙酸钙得到阿托伐他汀钙粗品，所述其他有机溶剂为二氯甲烷、环己烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种；

7、(4)步骤(3)的阿托伐他汀钙粗品在甲醇、乙腈、碱性物质和水的混合体系中40～60℃转晶，0～8℃析晶并养晶得到所述阿托伐他汀钙，

8、所述阿托伐他汀缩合物的结构式为：

9、

10、转晶后的阿托伐他汀钙的晶型为原研药用晶型i晶型。

11、优选地，所述步骤(1)中的一元酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或对甲苯磺酸中的一种或多种。

12、优选地，所述步骤(2)中的一元碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或多种。

13、优选地，所述步骤(2)中的酸性物质为冰醋酸、甲酸、柠檬酸或枸橼酸中的一种或多种。

14、优选地，所述步骤(3)中的钙盐为乙酸钙、氯化钙或甲酸钙中的一种或多种。

15、优选地，所述步骤(4)中的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或多种。

16、根据一些具有实施方式，所述步骤(1)中一元酸为盐酸，所述步骤(2)中一元碱为氢氧化钠，所述步骤(2)中酸性物质为冰醋酸，所述步骤(4)中碱性物质为氢氧化钠。

17、优选地，所述步骤(1)中乙腈和阿托伐他汀缩合物的配比为(2.0～8.0)ml/g。

18、进一步优选地，所述步骤(1)中乙腈和阿托伐他汀缩合物的配比为(4.0～6.0)ml/g。

19、优选地，所述步骤(1)中水和阿托伐他汀缩合物的配比为(0.8～1.5)ml/g。

20、进一步优选地，所述步骤(1)中水和阿托伐他汀缩合物的配比为(0.9～1.2)ml/g。

21、优选地，所述步骤(1)中一元酸的投料摩尔量和阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(0.7～1.3):1。

22、进一步优选地，所述步骤(1)中一元酸的投料摩尔量和阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(0.9～1.1):1。

23、根据一种具体实施方式，所述步骤(1)中一元酸为盐酸，其以质量浓度为36％的盐酸水溶液的形式进行投料。

24、优选地，所述步骤(2)中一元碱的投料摩尔量和阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(1.8～2.2):1。

25、进一步优选地，所述步骤(2)中一元碱的投料摩尔量和阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(2.0～2.2):1。

26、优选地，所述步骤(1)的反应时间为3～6小时。

27、进一步优选地，所述步骤(1)的反应时间为3～5小时。

28、优选地，所述步骤(2)的反应时间为0.5～2小时。

29、进一步优选地，所述步骤(2)的反应时间为1～1.5小时。

30、优选地，所述步骤(3)中甲醇、水和其他有机溶剂混合液中甲醇、水和其他有机溶剂的体积比为1:(2.5～3.5):(1.5～2.5)。

31、优选地，所述步骤(3)中甲醇、水和其他有机溶剂混合液和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的配比为(10～15)ml/g。

32、优选地，所述步骤(3)中钙盐的投料摩尔量和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(0.4～0.8):1。

33、进一步优选地，所述步骤(3)中钙盐的投料摩尔量和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(0.5～0.6):1。

34、优选地，所述步骤(3)中钙盐以钙盐水溶液的形式滴加，滴加的同时搅拌成盐反应，成盐反应的反应时间为4～24小时。

35、进一步优选地，所述成盐反应的反应时间为8～24小时。

36、根据一些具体实施方式，所述步骤(3)具体为：将步骤(2)的反应液减压蒸馏，加入甲醇、水和其他有机溶液混合，分层，水相用其他有机溶液洗涤，在20～30℃下减压蒸馏去除水相中溶解的其他有机溶液，滴加钙盐水溶液，继续搅拌8～15小时，过滤，滤饼水淋洗，湿品于40～50℃真空干燥干燥至恒重。

37、优选地，所述步骤(4)中，转晶时间为8～24小时。

38、优选地，所述步骤(4)中，养晶时间为10～15小时。

39、优选地，所述步骤(4)中甲醇和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的配比为(2.0～6.0)ml/g，所述步骤(4)中乙腈与所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的配比为1.0～3.0ml/g，所述步骤(4)中水和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的配比为10.0～30.0ml/g，所述步骤(4)中碱性物质为氢氧化钠且氢氧化钠的投料摩尔量和所述步骤(1)中阿托伐他汀缩合物的投料摩尔量之比为(0.03～0.3):1。

40、根据一些具体实施方式，所述步骤(4)具体为：先将所述步骤(3)的阿托伐他汀钙粗品溶解在甲醇、乙腈、氢氧化钠和水的混合溶液中，然后滴加入40～60℃的水中，40～60℃下转晶1～5h，控制体系经3～5h降温至0～8℃，于0～8℃下保温养晶10～15小时，过滤，滤饼用水泡洗，湿品于40～50℃下干燥至恒重，得到所述阿托伐他汀钙。

41、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

42、本发明选择乙腈作为阿托伐他汀缩合物酸水解和碱水解反应时的反应溶剂，反应温度更温和，反应进程快且副产物含量小，提高了反应效率和阿托伐他汀钙收率；通过甲醇、乙腈、碱水组成的体系对阿托伐他汀钙进行转晶，得到具有药用价值的目标晶型(原研药用晶型i晶型)，解决了现有方法制备的产品在甲醇中溶解度和澄清度不合格的问题；通过本发明方法制备的阿托伐他汀钙的所有指标均符合药用标准。