骨诱导填充支架材料、制备方法及其应用与流程

本发明涉及医用材料，尤其涉及一种骨诱导填充支架材料、制备方法及其应用。

背景技术：

1、针对骨骼缺损的治疗，自体骨是骨缺损移植材料的金标准，其免疫排斥风险较低、生物相容性较好，具有强大的诱导骨生长和成骨特性，被广泛应用于治疗创伤后疾病，如骨折、延迟愈合、不愈合和畸形愈合等。但由于自体骨需从患者自身体内采集，存在一定风险，来源相对有限且不稳定，供体自体骨可能无法满足较大的骨缺损修复需求。即使是最理想的接受者，自体骨移植手术仍会产生较多并发症，因此在一定程度上限制了其应用。

2、作为组织工程领域的主要挑战之一，骨骼缺损的治疗一直以来是组织工程领域研究的热点。胶原蛋白和羟基磷灰石分别是天然骨骼中含量最丰富的蛋白质和主要成分，由于其出色的生物相容性和生物降解性，目前被用作组织工程学中的仿生复合材料。

3、但是，现有的骨填充材料或者粉状骨填充材料，机械稳定性较差，在植入后均需要进行固定，且植入方式相对繁琐，同时存在骨诱导能力不足的问题。因此，有必要提供一种骨诱导填充支架材料以解决现有技术中存在的问题。

技术实现思路

1、本发明为了解决现有的骨填充材料或者粉状骨填充材料，机械稳定性较差，在植入后均需要进行固定，且植入方式相对繁琐，同时存在骨诱导能力不足的技术问题。

2、为实现上述目的，第一方面，本发明提供一种骨诱导填充支架材料，包括：

3、由羊膜颗粒负载聚六亚甲基双胍盐酸盐形成的羊膜材料、羟基磷灰石以及与所述羊膜材料交联的聚乙二醇衍生物；其中，所述羟基磷灰石、羊膜材料和所述聚乙二醇衍生物的质量比为3～30∶1∶1～10。

4、本发明通过羊膜颗粒负载聚六亚甲基双胍盐酸盐形成的羊膜材料，羊膜材料再与聚乙二醇衍生物相互交联，再混合羟基磷灰石形成骨诱导填充支架材料，以形成三维支架结构，以及实现羊膜材料在骨诱导填充支架材料中均匀分布。当骨诱导填充支架材料粘附于骨骼缺损处时，三维支架结构一方面使骨诱导填充支架材料拥有良好的机械稳定性，另一方面聚乙二醇衍生物可以和人体组织上的氨基同样发生反应，从而使得骨诱导填充支架材料粘结到人体，因此不需要额外进行固定，且成分中含有的羊膜材料可促进募集细胞的增殖和分化，实现骨缺损的修复和再生。

5、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物为多臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。

6、在一较佳示例中，所述多臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为四臂、六臂或八臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。

7、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物的生物分子量为3000～20000道尔顿。

8、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物的生物分子量为8000～15000道尔顿。

9、在一较佳示例中，所述羊膜材料中，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的质量占比为1％～6％。

10、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物与所述羊膜材料的质量比为1～10∶1。

11、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物与所述羊膜材料的质量比为3～7：1。

12、在一较佳示例中，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的聚合度为7～17。

13、第二方面，本发明还提供一种骨诱导填充支架材料的制备方法，包括以下步骤：

14、s1：将聚六亚甲基双胍盐酸盐负载在羊膜颗粒上，得到羊膜材料；

15、s2：将所述羊膜材料、羟基磷灰石与聚乙二醇衍生物溶液混合，得到所述骨诱导填充支架材料。

16、在一较佳示例中，所述s1具体为：

17、将所述聚六亚甲基双胍盐酸盐和所述羊膜颗粒放入亲水有机溶剂中，所述羊膜颗粒与所述亲水有机溶剂质量比为：1:10～100，得到混合溶液；

18、在10～50℃的温度下，以100～300rpm的搅拌转速对所述混合溶液搅拌4～24h，得到搅拌溶液；

19、将所述搅拌溶液进行过滤，得到过滤溶液；

20、将所述过滤溶液在0.01～0.5mbar的压力下，-80℃～-25℃的温度下进行冷冻干燥，得到所述羊膜材料。

21、在一较佳示例中，所述s1中所述羊膜颗粒与所述亲水有机溶剂质量比为：1:50。

22、在一较佳示例中，所述羊膜颗粒的粒径为1μm～100μm。

23、在一较佳示例中，所述羊膜颗粒的粒径为40μm～70μm。

24、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物溶液的质量浓度为10wt％～20wt％。

25、在一较佳示例中，所述聚乙二醇衍生物溶液的溶剂为与人体血液等渗的缓冲液。

26、在一较佳示例中，所述亲水有机溶剂包括乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺中的至少一种。

27、在一较佳示例中，所述亲水有机溶剂的浓度为75wt％～95wt％。

28、在一较佳示例中，所述亲水有机溶剂的浓度为80wt％～90wt％。

29、在一较佳示例中，在所述s1之前还包括s0；

30、s0：将羊膜依次经过清洗、匀浆、冷冻干燥以及粉碎，得到所述羊膜颗粒。

31、第三方面，本发明还提供一种骨诱导填充支架材料的应用，所述应用为上述骨诱导填充支架材料在制备治疗骨骼缺损的药物中的应用。

32、本发明的有益效果在于：

33、(1)通过羊膜颗粒负载聚六亚甲基双胍盐酸盐形成的羊膜材料，羊膜材料再与聚乙二醇衍生物相互交联，再混合羟基磷灰石形成骨诱导填充支架材料，以形成三维支架结构，以及实现羊膜材料在骨诱导填充支架材料中均匀分布。当骨诱导填充支架材料粘附于骨骼缺损处时，三维支架结构使其拥有良好的机械稳定性，因此不需要额外进行固定，且成分中含有的羊膜材料可促进募集细胞的增殖和分化，实现骨缺损的修复和再生。

34、(2)本发明的骨诱导填充支架材料可以充分发挥羊膜的生物活性，减少炎症，同时发挥三维支架的诱导作用，促进骨修复再生。

35、(3)本发明的骨诱导填充支架材料因含有聚六亚甲基双胍盐酸盐，因此具备良好的抗菌性能。

1.一种骨诱导填充支架材料，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物为多臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。

3.根据权利要求2所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述多臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为四臂、六臂或八臂的聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。

4.根据权利要求1所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物的生物分子量为3000～20000道尔顿。

5.根据权利要求1所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述羊膜材料中，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的质量占比为1％～6％。

6.根据权利要求1所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物与所述羊膜材料的质量比为1～10∶1。

7.根据权利要求6所述的骨诱导填充支架材料，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍盐酸盐的聚合度为7～17。

8.一种骨诱导填充支架材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述s1具体为：

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述羊膜颗粒的粒径为1μm～100μm。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物溶液的质量浓度为10wt％～20wt％。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物溶液的溶剂为与人体血液等渗的缓冲液。

13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述亲水有机溶剂包括乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺中的至少一种。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述亲水有机溶剂的浓度为75wt％～95wt％。

15.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述s1之前还包括s0，所述s0包括：

16.一种骨诱导填充支架材料的应用，其特征在于，根据权利要求1～7任一项所述骨诱导填充支架材料用于制备治疗骨骼缺损的药物。