聚酮类天然产物化合物在抗柯萨奇病毒B3型中的应用

本发明涉及抗病毒药物，具体是指两个聚酮类天然产物化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b在抗cvb3病毒中的应用。

背景技术：

1、柯萨奇病毒（coxsaekievirus）是小核糖核酸病毒（picornaviridae）肠道病毒属（enterovirus）成员，其感染可引起多种疾病，如手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、流行性肌炎痛、疱疹性咽峡炎等。已报道的cv共有29个血清型，根据其对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，可将其分为 a 和 b 两组，即cva（cva1-22, 24）和 cvb（cvb1-6）。以cvbs 的感染最为常见，其中cvb3是cvb六个血清型中致病性最强的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。据美国疾病预防控制中心（cdc）统计数据发现，cvb（1-6型）每年可导致约500万人患肠道系统疾病，其中10%-20%是由cvb3引起的急性心肌炎。近年来cvb3引起手足口病的趋势也在上升，在我国也有很多cvb3引发疾病流行的报道。目前对于柯萨奇病毒感染无特效药物，临床尚无有针对性的治疗手段。很多研究者找到了众多在体内外具有抑制cvb3活性的化合物，但是这些基本还处于实验室试验的初级阶段，距离在临床上的实际应用还比较遥远。因此开发特异有效的抗cvb3药物势在必行。

2、聚酮类化合物（polyketides）是一类由植物或微生物产生的次级代谢产物，广泛存在于自然界中，迄今为止已发现上万种。聚酮类化合物结构复杂，具有多种生物活性，包括抗菌、抗肿瘤和抗氧化等，被广泛应用于农业、食品工业和医疗保健等领域。(3s,4s)-sclerotinin a为异香豆素类天然产物，最早从桔青霉（ penicillium citrinum）和油菜菌核病菌（ sclerotinia sclerotiorum）中分离得到。作为植物生长调节剂，(3s,4s)-sclerotinin a在浓度为5 ppm时可促进水稻幼苗生长（curtis et al. j. chem. soc c.1968, 85-93; sassa et al. agric. biol. chem. 1968, 32, 1432-1439）。ngan等人研究发现，(3s,4s)-sclerotinin a几乎不具有抗炎活性（ngan et al. arch. pharm. res.2017, 40, 328-337）。ligustrone b是一种罕见的真菌代谢物，其骨架中包含色酮和茚酮结构。作为植物致病菌cercospora ligustrina中的主产物，ligustrone b的生物活性鲜有报道（arnone et al. gazz. chim. ital.1975, 105, 1093）。

3、我们将聚酮类天然产物化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b对于cvb3病毒的抑制活性进行了评估。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述现状，旨在提供聚酮类天然产物化合物在抗柯萨奇病毒b3型中的应用。

2、所述聚酮类化合物包括(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b。

3、所述(3s,4s)-sclerotinin a的化学结构式如式（ⅰ）所示：

4、式（ⅰ）。

5、所述ligustrone b的化学结构式如式（ⅱ）所示：

6、式（ⅱ）。

7、本发明目的的实现方式为聚酮类天然产物化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b，通过细胞病变效应（cpe）抑制分析结合mtt法测定细胞存活率的方法来对其进行活性测试。

8、本申请人通过大量的生物学实验，发现化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b具有抗cvb3病毒的活性，二者表现为可以强烈抑制cvb3病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率。强烈抑制cvb3病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b有潜力制备抗cvb3感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。

9、本发明具有以下优点：

10、1、这些化合物提取工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。

11、2、化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b的抗病毒活性未见报道，对其抗cvb3病毒活性的开发具有一定的导向作用。

12、3、从结构相似的化合物中寻找抗cvb3药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。

1. 一种聚酮类天然产物化合物在抗cvb3病毒药物的应用，所述聚酮类化合物包括(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b；

2. 根据权利要求1所述的聚酮类天然产物化合物在抗抗cvb3病毒药物的应用，其特征在于：所述的聚酮类天然产物化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b具有抗cvb3病毒活性。

3. 根据权利要求2所述的聚酮类天然产物化合物在抗cvb3病毒中的应用，其特征在于：所述的聚酮类化合物 (3s,4s)-sclerotinin a在200μm/ml时，对于cvb3的抑制率为88%；ligustrone b在200μm/ml时，对于cvb3的抑制率为92%。

4. 根据权利要求3所述的聚酮类天然产物化合物在抗cvb3病毒中的应用，其特征在于：所述的聚酮类天然产物化合物(3s,4s)-sclerotinin a和ligustrone b作为cvb3病毒抑制剂，添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗cvb3病毒的制剂。

5.根据权利要求4所述的聚酮类天然产物化合物在抗cvb3病毒中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。