一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂及其制备方法与应用

本申请涉及纳米药物，特别是涉及一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、药物过量、难以在肿瘤原位控释、缺乏多模态成像引导的精准诊疗策略是导致肿瘤治疗副作用大、疗效不佳的主要原因。近年来，越来越多的多功能纳米诊疗剂被用于药物运输、可控缓释以及多模态成像引导的联合放疗、化疗、铁死亡疗法等协同综合治疗，通过多种治疗策略协同杀伤肿瘤，具有重要的发展和应用前景。因此开发具有缓释功能和多模态成像引导的肿瘤综合治疗功能的纳米诊疗剂将有望解决化疗药物难以在肿瘤原位控释、副作用大、缺乏多模态成像引导的精准诊疗策略问题。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，以实现肿瘤多模态成像引导的协同内放射治疗、化疗、铁死亡疗法和放疗增敏治疗，提高肿瘤的诊疗效率。具体技术方案如下：

2、本申请的第一方面提供了一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其包含具有核壳结构的金铁双金属纳米载体、月桂酸和硬脂酸组成的温控响应型混合脂肪酸，以及治疗性核素177lu和/或1,10-菲罗啉-5,6-二酮。

3、在本申请的一种实施方案中，金铁双金属纳米载体与混合脂肪酸的质量比10:1-0.1:1,优选地，金铁双金属纳米载体与混合脂肪酸的质量比2:1-0.5:1，混合脂肪酸中月桂酸和硬脂酸的质量比为2:1-3:1。

4、在本申请的一种实施方案中，每毫克金铁双金属纳米载体装载0.05mg-5mg的1,10-菲罗啉-5,6-二酮；和/或，每毫克金铁双金属纳米载体装载0.05mci-5mci的治疗性核素177lu，优选地，每毫克金铁双金属纳米载体装载0.5mg-2mg的1,10-菲罗啉-5,6-二酮；和/或，每毫克金铁双金属纳米载体装载0.5mci-2mci的治疗性核素177lu。

5、在本申请的一种实施方案中，金铁核壳双金属纳米载体包括金纳米核和铁纳米壳，金纳米核的平均粒径为3nm-100nm，铁纳米壳的厚度为1nm-20nm。

6、本申请的第二方面提供了一种制备本申请的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂的方法，其包括以下步骤：

7、(1)将金铁双金属纳米载体分散到纯水中，得到纳米分散液；

8、(2)将纳米分散液预热至36-50℃；

9、(3)将月桂酸和硬脂酸溶解到有机溶剂中，得到混合脂肪酸，有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜中的至少一种；

10、(4)将混合脂肪酸溶液加入到纳米分散液中，在36-50℃继续加热0.1-10小时，得到第一混合溶液；

11、(5)在第一混合溶液中加入1,10-菲罗啉-5,6-二酮和/或治疗性核素177lu，在30-60℃温度下保温5-20分钟，得到第二混合溶液；

12、(6)将第二混合溶液放入温度为-5℃-35℃的容器中孵育0.1-10小时，用缓冲溶液离心清洗，得到温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂。

13、在本申请的一种实施方案中，纳米分散液的浓度为0.1-10mg/ml；混合脂肪酸溶液的浓度为1-10mg/ml。

14、本申请的第三方面提供了一种本申请的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂在实体肿瘤中核素增强单光子发射计算机断层(spect)显像、核磁共振(mri)显像、电子计算机断层扫描(ct)显像中的应用。

15、本申请的第四方面提供了一种本申请的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂在肿瘤成像引导的原位化疗、内放射治疗、放疗增敏治疗、铁死亡疗法的综合治疗中的应用。

16、本申请的有益效果：

17、本申请提供了一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，该诊疗剂通过混合脂肪酸辅助装载治疗性核素177lu和/或1,10-菲罗啉-5,6-二酮。该诊疗剂所包含的金铁双金属纳米粒子既是装载治疗性核素177lu和/或1,10-菲罗啉-5,6-二酮的载体，又可以用于mri和ct成像；装载的177lu能够用于spect显像；装载的1,10-菲罗啉-5,6-二酮能够用于化疗和放疗增敏治疗；同时包裹的混合脂肪酸又可以特异性响应活体生理温度(37℃)，实现在肿瘤原位可控缓释1,10-菲罗啉-5,6-二酮、治疗性核素177lu、金铁双金属纳米粒子，从而在肿瘤原位实现小分子药物化疗、核素内放射治疗、放疗增敏疗法和铁死亡疗法四重协同抗肿瘤作用。通过mri、ct、spect三模态显像引导的四重协同抗肿瘤治疗作用可以大幅度提高肿瘤的精准诊疗效率。

18、当然，实施本申请的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。

1.一种温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其包含具有核壳结构的金铁双金属纳米载体、月桂酸和硬脂酸组成的温控响应型混合脂肪酸，以及治疗性核素177lu和/或1,10-菲罗啉-5,6-二酮。

2.根据权利要求1所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其中，所述金铁双金属纳米载体与所述混合脂肪酸的质量比为10:1-0.1:1；

3.根据权利要求1所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其中，所述金铁双金属纳米载体与所述混合脂肪酸的质量比为2:1-0.5:1。

4.根据权利要求1所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其中，每毫克所述金铁双金属纳米载体装载0.05mg-5mg的所述1,10-菲罗啉-5,6-二酮；和/或，

5.根据权利要求1所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其中，每毫克所述金铁双金属纳米载体装载0.1mg-2mg的所述1,10-菲罗啉-5,6-二酮；和/或，每毫克所述金铁双金属纳米载体装载0.1mci-2mci的所述治疗性核素177lu。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂，其中，所述的金铁核壳双金属纳米载体包括金纳米核和铁纳米壳，所述金纳米核的平均粒径为3nm-100nm，所述铁纳米壳的厚度为1nm-20nm。

7.一种如权利要求1至6中任一项所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂的制备方法，其中，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述纳米分散液的浓度为0.1-10mg/ml；所述混合脂肪酸溶液的浓度为1-10mg/ml。

9.一种如权利要求1至6中任一项所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂在实体肿瘤中核素增强spect显像、核磁显像、ct显像中的应用。

10.一种如权利要求1至6中任一项所述的温控响应型金铁双金属纳米诊疗剂在肿瘤成像引导的原位化疗、内放射治疗、放疗增敏治疗和铁死亡疗法的综合治疗中的应用。