一种质子束治疗组合物的制作方法

本发明属于癌症治疗领域，具体地，涉及一种质子束治疗组合物，更具体地，涉及一种包括趋化因子和警报素的质子束治疗组合物。

背景技术：

1、癌症是全球第二大死因，2020年有约近1000万人死于癌症。癌症相关死亡病例中大约90％是由远隔转移引起的。早期癌症是可以通过手术、化学治疗和放射治疗得到治愈的，但是一旦癌症发展到晚期，癌细胞扩散到其他器官，即使原发处肿瘤可以得到有效治疗，远隔转移还是会成为影响患者生存率及生活质量的关键性问题。因此，迫切的需要开发出行之有效的新癌症治疗策略来拯救伴随远隔转移的癌症患者。

2、发明人认为趋化因子ccl3的可溶性变种体作为免疫增强佐剂有望在肿瘤患者实施放射治疗中发挥更大的作用。其主要作用机制是利用该分子与肿瘤局部照射诱导的损伤相关模式分子(damps)相结合的方式激活免疫细胞，从而实现增强放疗后体内抗肿瘤免疫的目的。发明人先前的实验结果表明经电子线放疗或高频电场热疗后，肿瘤细胞会释放出诸如hsp70和hmgb1之类的damps分子，它们与静脉注射的ccl3变体(emip)形成一种复合物。这种复合物可以使树突状细胞成熟，活化cd8+、cd4+淋巴细胞和nk1.1自然杀伤细胞，并促使它们同时攻击照射区的原发处肿瘤及远端的转移瘤(图1)。

3、因此，为了提高重粒子束放疗的治疗成绩，最重要的课题是开发针对微小转移癌的治疗方法。癌细胞的远处转移是脱离原发灶，通过周围的间质组织侵入血管内，与特定的靶脏器的细静脉和毛细血管的内皮细胞粘附，打破基底膜向脏器内浸润，在那里生长并不断增殖而形成的。临床上最大的问题是，通常患者在被诊断为癌症的阶段，就已经形成了向多个脏器浸润的微小转移癌。

4、本专利涉及针对上述情况的具有增强生物机体防御响应功效的治疗组合物，其安全性高，成本低。

技术实现思路

1、申请人创造性地发现和以往的放疗联合免疫治疗激活单一免疫细胞不同，本发明通过ccl3变体趋化、活化多种淋巴细胞和nk细胞协同工作，增强机体抗肿瘤免疫，从而获得更高的抗转移效力，最终达到针对原发处肿瘤和远隔转移都行之有效的目的。

2、有鉴于此，第一方面，本发明提供一种质子束治疗组合物，包括：第一试剂组合，其中，第一试剂组合包括趋化因子和警报素。

3、使用本发明的组合物，能够辅助质子束抗癌治疗，不但能够对实体癌增殖产生显著抑制效果，而且能够阻止实体癌的癌细胞发生远处转移。

4、进一步地，所述趋化因子和警报素的浓度比为：2：(0.125～2)；优选地，所述趋化因子和警报素的浓度比为：4:1。

5、进一步地，所述趋化因子的治疗有效量为：1～5μg；优选地，2μg。

6、进一步地，所述警报素的治疗有效量为：0.25～1.25μg；优选地，0.5μg。

7、进一步地，所述组合物还包括：第一构件，其能产生质子束。

8、进一步地，所述质子束的照射剂量≥1gy，在一些具体的实施方案中，所述碳离子束的照射剂量可以是1gy、2gy、3gy、4gy、5gy、6gy、10gy、20gy、50gy、100gy等。

9、进一步地，所述趋化因子是ccl3、ccl3的变体、ccl3的片段或ccl3的衍生物。

10、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子是具有ccl3的第27位天冬氨酸被丙氨酸取代的氨基酸序列。

11、在一些具体的实施方案中，所述趋化因子是具有ccl3的第1位丙氨酸缺失的氨基酸序列。

12、在一些具体的实施方案中，所述趋化因子是具有ccl3的第1位丙氨酸缺失和第27位天冬氨酸被丙氨酸取代的氨基酸序列。

13、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子是emip，其氨基酸序列(slaadtptaccfsytsrqipqnfiaayfetssqcskpgvifltkrsrqvcadp seewvqkyvsdlelsa)如图1中a所示。

14、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子的氨基酸序列如图1b所示。

15、进一步地，所述警报素为热休克蛋白。

16、更进一步地，所述热休克蛋白为hsp60，或hsp70，优选地，hsp70。

17、第二方面，本发明提供上述组合物用于制备治疗癌症试剂盒的用途。

18、进一步地，本发明提供了上述组合物用于制备质子束治疗癌症的试剂盒的用途。

19、进一步地，所述癌症为实体癌。

20、更进一步地，所述实体癌为前列腺癌、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、肠癌、大肠癌术后的骨髓内复发癌、骨软部肿瘤、宫颈癌、胰腺癌。

21、第三方面，本发明提供一种癌症治疗试剂盒，其包括：第一试剂组合，其中，第一试剂组合包括趋化因子和警报素。

22、进一步地，所述趋化因子和警报素的浓度比为：2：(0.125～2)；优选地，所述趋化因子和警报素的浓度比为：4:1。

23、进一步地，所述趋化因子的治疗有效量为：1～5μg；优选地，2μg。

24、进一步地，所述警报素的治疗有效量为：0.25～1.25μg；优选地，0.5μg。

25、进一步地，所述试剂盒还包括：第一构件，其能产生质子束。

26、进一步地，所述质子束的照射剂量≥1gy，在一些具体的实施方案中，所述碳离子束的照射剂量可以是1gy、2gy、3gy、4gy、5gy、6gy、10gy、20gy、50gy、100gy等。

27、进一步地，所述试剂盒还可以包括其余用于治疗的癌症的试剂。

28、进一步地，所述趋化因子是ccl3、ccl3的变体、ccl3的片段或ccl3的衍生物。

29、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子是具有ccl3的第27位天冬氨酸被丙氨酸取代的氨基酸序列。

30、在一些具体的实施方案中，所述趋化因子是具有ccl3的第1位丙氨酸缺失的氨基酸序列。

31、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子是emip，其氨基酸序列如图1a所示。

32、在一个具体的实施方案中，所述趋化因子的氨基酸序列如如seq id no.2所示。

33、进一步地，所述警报素为热休克蛋白。

34、更进一步地，所述热休克蛋白为hsp60，或hsp70，优选地，hsp70。

35、进一步地，所述癌症为实体癌。

36、更进一步地，所述实体癌为前列腺癌、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、肠癌、大肠癌术后的骨髓内复发癌、骨软部肿瘤、宫颈癌、胰腺癌。

37、第三方面，本发明提供了一种癌症的治疗方法，包括向受试者施用本发明所述的质子束治疗组合物中的第一试剂组合。

38、进一步地，所述治疗方法包括向受试者施用质子束。

39、进一步地，所述质子束的照射剂量≥1gy，在一些具体的实施方案中，所述碳离子束的照射剂量可以是1gy、2gy、3gy、4gy、5gy、6gy、10gy、20gy、50gy、100gy等。

40、进一步地，第一试剂组合的施用是通过静脉给药。

41、进一步地，第一试剂组合的各成分的施用比例是所述趋化因子和警报素的浓度比为：2：(0.125～2)；优选地，所述趋化因子和警报素的浓度比为：4:1。

42、在一个具体的实施方案中，第一试剂组合的各成分的施用是趋化因子：2μg/天，连续5天给药；警报素：0.5μg/天，连续5天给药。

43、进一步地，所述方法包括先向受试者施用质子束，后向受试者施用本发明所述的质子束治疗组合物中的第一试剂组合。

44、进一步地，所述癌症为实体癌。

45、更进一步地，所述实体癌为前列腺癌、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、肠癌、大肠癌术后的骨髓内复发癌、骨与软组织肿瘤、宫颈癌、胰腺癌。