制备手性胺中间体的对映选择性方法

1.一种用于制备手性胺的方法，其包括使式i的酯与对映选择性ω-转氨酶在氨基供体的存在下接触，使得所述ω-转氨酶催化氨基从所述氨基供体向式i的酯的α-酮基或β-酮基对映选择性转移，以产生具有对映体过量的选定的对映体的氨基酯产物，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述选定的对映体的对映体过量为至少95％。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述对映选择性ω-转氨酶是选定的式i的酯的(s)-选择性ω-转氨酶，以产生对映体过量的(s)-氨基酯对映体。

4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述对映选择性ω-转氨酶是选定的式i的酯的(r)-选择性ω-转氨酶，以产生对映体过量的(r)-氨基酯对映体。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述氨基供体是异丙胺。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述接触在缓冲溶液中进行，所述缓冲溶液包含磷酸吡哆醛(plp)作为辅因子，ph为7.1至7.5，温度为20℃至40℃。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其还包括以基本上避免外消旋化发生的方式将选定的氨基酯对映体还原为相应的氨基酸或氨基醇。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中r2是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中当n为0且r1是乙基时，使得式i的酯为c1-c4烷基2-氧基丁酸酯，并且其中所述ω-转氨酶是(s)-选择性ω-转氨酶，其构造成催化具有对映体过量的c1-c4烷基(s)-2-氨基丁酸酯的氨基酯产物的产生。

10.如权利要求9所述的方法，其中r2是乙基或异丙基，并且2-氧基丁酸乙酯或2-氧基丁酸异丙酯的(s)-选择性ω-转氨酶是(s)-选择性胺转氨酶(ata)酶prozomix ata 230或prozomix ata 254以获得对映体过量为至少99％的(s)-2-氨基丁酸乙酯或(s)-2-氨基丁酸异丙酯。

11.如权利要求10所述的方法，其还包括将(s)-2-氨基丁酸乙酯或(s)-2-氨基丁酸异丙酯水解为(s)-2-氨基丁酸。

12.如权利要求10所述的方法，其还包括将(s)-2-氨基丁酸乙酯或(s)-2-氨基丁酸异丙酯还原为(s)-2-氨基丁-1-醇。

13.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中n是0且r1为乙基，并且其中所述ω-转氨酶是(r)-选择性ω-转氨酶，其构造成催化具有对映体过量的c1-c4烷基(r)-2-氨基丁酸酯的氨基酯产物的产生。

14.如权利要求13所述的方法，其中r2为乙基或异丙基，并且2-氧基丁酸乙酯或2-氧基丁酸异丙酯的(r)-选择性ω-转氨酶是(r)-选择性ata酶prozomix ata 239或从费希新萨托菌、烟曲霉或土曲霉中的一种或多种分离的野生型(r)-选择性转氨酶，以获得对映体过量为至少90％的(r)-2-氨基丁酸乙酯或(r)-2-氨基丁酸异丙酯。

15.如权利要求14所述的方法，其还包括将(r)-2-氨基丁酸乙酯或(r)-2-氨基丁酸异丙酯水解为(r)-2-氨基丁酸。

16.如权利要求14所述的方法，其还包括将(r)-2-氨基丁酸乙酯或(r)-2-氨基丁酸异丙酯还原为(r)-2-氨基丁-1-醇。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其还包括通过使草酸二乙酯或草酸二异丙酯与乙基溴化镁反应以产生2-氧基丁酸乙酯或2-氧基丁酸异丙酯来制备式i的酯，其中n是0且r1为乙基。

18.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中n是1且r1为甲基，使得式i的酯为c1-c4烷基3-氧基丁酸酯，并且其中所述ω-转氨酶是(r)-选择性ω-转氨酶，其构造成催化具有对映体过量的c1-c4烷基(r)-3-氨基丁酸酯的氨基酯产物的产生。

19.如权利要求18所述的方法，其中r2为乙基或异丙基，并且3-氧基丁酸乙酯或3-氧基丁酸异丙酯的(r)-选择性ω-转氨酶是选自prozomix ata 234、prozomix ata 241、prozomix ata 254或prozomix ata 261中的一种或多种的(r)-选择性ata酶，或从费希新萨托菌、烟曲霉或土曲霉中分离的(r)-选择性野生型酶。

20.如权利要求19所述的方法，其还包括将(r)-3-氨基丁酸乙酯或(r)-3-氨基丁酸异丙酯水解为(r)-3-氨基丁酸。

21.如权利要求19所述的方法，其还包括将(r)-3-氨基丁酸乙酯或(r)-3-氨基丁酸异丙酯还原为(r)-3-氨基丁-1-醇。

22.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中n是1，r1为甲基，并且所述ω-转氨酶是(s)-选择性ω-转氨酶，其构造成催化具有对映体过量的c1-c4烷基(s)-3-氨基丁酸酯的氨基酯产物的产生。

23.如权利要求22所述的方法，其还包括将所述c1-c4烷基(s)-3-氨基丁酸酯水解为(s)-3-氨基丁酸。

24.如权利要求22所述的方法，其还包括将所述c1-c4烷基(s)-3-氨基丁酸酯还原为(s)-3-氨基丁-1-醇。