用于治疗甲状腺眼疾病的组合物和方法与流程

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

3.如权利要求1或2中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体与胰岛素样生长因子i受体(igf-1r)结合。

4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。

5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体是scfv抗体。

7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含vh肽，所述vh肽包含如seq id no:1、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65所示的氨基酸序列或其任何变体。

8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含vl肽，所述vl肽包含如seq id no:2、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53或54所示的氨基酸序列或其任何变体。

9.一种抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，所述重链可变区包含hcdrl、hcdr2和hcdr3序列，其中所述hcdr1序列具有seq id no:138、139、140、141、142、143、144、145、146或147的氨基酸序列；所述hcdr2具有seq id no:148、149、150、151、152、153或154的氨基酸序列；并且所述hcdr3序列具有seq id no:155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169或170的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体；以及(ii)轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中所述lcdr1序列具有氨基酸序列seq id no:171、172、173、174、176、177、178、179、180或181；所述lcdr2序列具有seq id no:182、183、184、185、186、187、188、189或190的氨基酸序列；并且所述lcdr3序列具有seq id no:191、192、193、194、195、196、197或198的氨基酸序列；或前述中的任一者的变体。

10.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含vh和vl对，所述vh和vl对包含seq id no:66-137的氨基酸序列，或其变体。

11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区和所述轻链可变区不通过接头连接。

12.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区和所述轻链可变区用肽接头连接。

13.如权利要求12所述的抗体，其中所述肽接头包含以下的序列：(ggggs)n(seq id no:211)(gggga)n(seq id no:212)，或其任何组合，其中各n独立地为1-5。

14.如权利要求1-13中任一项所述的抗体，其中所述变体具有1-10个取代、缺失或插入。

15.如权利要求1-14中任一项所述的抗体，其中所述变体具有1-10个保守取代。

16.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:1-65的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同源性。

17.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:66-137的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同源性。

18.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述变体与seq id no:138-198的序列具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。

19.如权利要求1-18中任一项所述的抗体，其中所述抗体是scfv抗体。

20.如权利要求1-19中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。

21.如权利要求1-20中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。

22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含fc区。

23.如权利要求22所述的抗体，其中所述fc区选自由seq id no:199、200、201、202、203、204、205和206组成的组。

24.如权利要求1-23中任一项所述的抗体，其中所述fc区包含在连接至所述fc区时延长所述抗体的半衰期的突变。

25.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p、l235e、m252y、s254t、t256e、m428l、n434s、l234f、p331s突变或其任何组合。

26.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m252y、s254t和t256e突变。

27.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p和l235e突变。

28.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含l234f、l235e和p331s突变。

29.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m252y、s254t、t256e、s228p和l235e突变。

30.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含s228p、l235e、m428l和n434s突变。

31.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含m428l和n434s突变。

32.如权利要求24所述的抗体，其中所述fc区包含l234f、l235e、p331s、m252y、s254t和t256e突变。

33.如权利要求1-32中任一项所述的抗体，其中所述抗体是分离的抗体。

34.一种核酸分子，其编码权利要求1-33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

35.一种载体，其包含权利要求34所述的核酸分子。

36.一种细胞，其包含权利要求34所述的核酸分子或权利要求35所述的载体。

37.一种药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项所述的抗体或编码所述抗体的核酸分子。

38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物为可注射药物组合物。

39.如权利要求37或38所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉内或皮下施用。

40.一种治疗甲状腺相关眼病(tao)或其症状或者减轻甲状腺相关眼病(tao)或其症状的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

41.一种减少患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼睛的眼球突出的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

42.一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

43.一种降低受试者的甲状腺相关眼病(tao)的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

44.一种a)使患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的眼球突出减少至少2mm并且b)降低所述受试者的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少2mm。

46.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少3mm。

47.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中眼球突出减少至少4mm。

48.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至少2分。

49.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至一(1)。

50.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述临床活动性评分(cas)降低至零(0)。

51.一种治疗受试者的甲状腺相关眼病(tao)或者减轻受试者的甲状腺相关眼病(tao)的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求36-38中任一项所述的药物组合物，其中用所述抗体的治疗(i)使一只眼的眼球突出减少至少2mm；(ii)不伴有另一只眼(或对侧眼)劣化2mm或更多；和(iii)使所述受试者的cas降低至一(1)或零(0)。

52.一种改善患有甲状腺相关眼病(tao，也称为格雷夫斯眼病/格雷夫斯眶病)的受试者的生活质量的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体，或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述生活质量是通过格雷夫斯眼病生活质量(go-qol)评估或其视力功能或外观分量表来测量。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol改善大于或等于8分。

55.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol的功能分量表得到改善。

56.如权利要求53所述的方法，其中所述治疗使所述go-qol的外观分量表得到改善。

57.一种治疗患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者中的复视或者减轻患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者中的复视的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为恒定性复视。

59.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为非恒定性复视。

60.如权利要求57所述的方法，其中所述复视为间歇性复视。

61.如权利要求57所述的方法，其中在停止抗体施用之后，复视的改善或其严重程度减轻持续至少20周。

62.如权利要求57所述的方法，其中在停止抗体施用之后，复视的改善或其严重程度减轻持续至少50周。

63.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约1mg/kg至约5mg/kg抗体的剂量作为第一剂量施用。

64.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约5mg/kg至约10mg/kg抗体的剂量作为第一剂量施用。

65.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体以约5mg/kg至约20mg/kg抗体的剂量作为后续剂量施用。

66.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述抗体按以下量施用：约10mg/kg抗体作为第一剂量；和约20mg/kg抗体作为后续剂量。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述后续剂量是每三周施用，持续至少21周。

68.如权利要求40-67中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段为人抗体、单克隆抗体、人单克隆抗体、纯化的抗体、双抗体、单链抗体、多特异性抗体、fab、fab'、f(ab')2、fv或scfv。

69.如权利要求40-68中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是以另外包含药学上可接受的稀释剂或赋形剂或载剂的药物组合物形式施用。

70.如权利要求69所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种用于治疗tao的药学活性化合物。

71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含皮质类固醇；利妥昔单抗或其他抗cd20抗体；托珠单抗或其他抗il-6抗体；或硒、英夫利昔单抗或其他抗tnfα抗体或促甲状腺激素受体(tshr)抑制剂。

72.如权利要求4-71中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段直接施用至眼、眼的前房、眼的玻璃体腔室、脉络膜上腔或眶后窦。

73.如权利要求72所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是经由注射施用。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述注射为玻璃体内注射、眶内注射、眶后注射、脉络膜上注射或前房内注射。

75.一种增加细胞上的igf-1r内化的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

76.如权利要求74所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

78.一种抑制细胞上的igf-1刺激的受体磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

79.如权利要求78所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求36-38中任一项所述的药物组合物。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

81.如权利要求78-80中任一项所述的方法，其中所述抗体具有低于或等于约0.2nm、0.15nm、0.10nm、0.09nm的ic50。

82.如权利要求81所述的方法，其中所述ic50是在体外测定，如本文所提供的测定中测量的。

83.如权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述细胞为a549细胞或hocf细胞。

84.一种治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物，其中在施用之后至少1、2或3周，所述抗体在所述受试者中的血清浓度为至少或约70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、95μg/ml、100μg/ml或105μg/ml。

85.如权利要求84所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物是通过静脉内施用。

86.如权利要求84-85中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物以约20mg/kg的剂量施用。

87.如权利要求84-86中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物是至少或约一周一次、每两周一次、每3周一次或每4周一次进行施用。

88.一种将细胞中的igf-1诱导的受体自磷酸化抑制至少95％、96％、97％、98％或99％或100％的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物接触。

89.如权利要求88所述的方法，其中对所述igf-1诱导的受体自磷酸化的所述抑制是相较于不存在所述抗体或所述药物组合物的情况下诱导的受体自磷酸化进行测量。

90.如权利要求88或89所述的方法，其中所述接触包括向受试者施用所述抗体或包含其的药物组合物。

91.如权利要求90所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

92.一种将有需要的受试者的igf-1诱导的受体自磷酸化抑制至少95％、96％、97％、98％或99％或100％的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-33中任一项所述的抗体或权利要求37-39中任一项所述的药物组合物。

93.如权利要求92所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺眼病(ted)或处于患甲状腺眼病(ted)的风险下。

94.如权利要求92或93中任一项所述的方法，其中所述抗体或所述药物组合物通过静脉内施用。

95.如权利要求88-94中任一项所述的方法，其中所述抗体包含vrdn-1100的cdr。

96.如权利要求88-95中任一项所述的方法，其中所述抗体包含vrdn-1100的抗体的cdr或vrdn-2700的cdr。