合成脱氧胸苷的方法与流程

本发明属于医药中间体领域，具体地涉及合成脱氧胸苷的方法。

背景技术：

1、脱氧胸苷是合成18f-flt标记前体的合成原料，也是合成抗爱滋病药齐多夫定（zidovudine）和司它夫定（stavudine）的主要原料，无天然产物存在，其结构式如下所示：

2、

3、该化合物现有合成路线主要的起始原料为d-核糖（cn1634959a）、2-脱氧-d-核糖（cn104513287b）或5-甲基尿苷为原料（cn102863493a、cn102086222a），这些方法都存在原料昂贵、生产成本高、合成过程复杂等缺点。本发明公开的合成路线优点在于合成过程简单，原料易获得，成本较低，可应用于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明以化合物a（2-脱氧-d-赤式-呋喃戊糖胺）为起始原料，提供了一条全新合成脱氧胸苷的路线，并通过以下技术方案实现：

2、本发明提供的脱氧胸苷的合成方法，使用化合物a为起始原料，所述化合物a的结构如下：

3、。

4、所述方法包括如下步骤：

5、（1）对化合物a的邻二羟基进行保护，得到化合物i；

6、（2）化合物i和2-甲酰基丙酸乙酯进行缩合反应，得到化合物ii；

7、（3）化合物ii进行氨解反应，得到化合物iii；

8、（4）化合物iii与cocl2进行成环反应，得到化合物iv；

9、（5）化合物iv脱除羟基保护基，得到脱氧胸苷。

10、所述方法的具体合成路线为：

11、

12、其中，r为硅醚类保护基，或两个r基共同组成-c(ch3)2保护基。

13、具体地，所述硅醚类保护基为tes或tbdms。

14、步骤（1）中，对化合物a的邻二羟基进行保护，得到化合物i。

15、进一步地，步骤（1）中，当r为硅醚类保护基时，反应溶剂为dmf或二氯甲烷，化合物a与硅醚类保护基试剂在碱性催化剂作用下制得化合物i。

16、所述硅醚类保护基试剂为tescl或tbdmscl；所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1：（2~5）；优选地，所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1：（2~3）；所述反应温度为0~50℃。

17、具体地，所述碱性催化剂选自diea、dipea、tea、咪唑中的任意一种。

18、进一步地，当两个r基共同组成-c(ch3)2保护基时，反应溶剂为丙酮，在酸性催化剂作用下制得化合物i；所述反应温度为0~50℃。

19、具体地，所述酸性催化剂为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的任意一种。

20、步骤（2）中，化合物i和2-甲酰基丙酸乙酯进行缩合反应，得到化合物ii。

21、所述步骤（2）中，0~50℃下化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯在甲醇溶剂中反应制得化合物ii。优选地，所述反应温度为20~30℃。

22、进一步地，化合物i：2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1：（1~3）；优选地，化合物i：2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1：（1.0~1.5）。

23、步骤（3）中，化合物ii进行氨解反应，得到化合物iii。

24、所述步骤（3）中，化合物ii和浓氨水在甲醇溶液中反应，反应温度10~40℃。优选地，所述反应温度为20~30℃。

25、进一步地，化合物ii：浓氨水的摩尔比为1：（3~6）；优选地，所述化合物ii与浓氨水的摩尔比为1：5。

26、步骤（4）中，化合物iii与cocl2进行成环反应，得到化合物iv。

27、所述步骤（4）中，使用碱性催化剂nah或t-buok，反应溶剂为dmf、dme或甲苯，10~40℃下制得化合物iv。。

28、进一步地，化合物iii：cocl2的摩尔比为1:（1~3）；优选地，化合物iii与cocl2的摩尔比为1：（1.0~1.5）。

29、步骤（5）中，化合物iv脱除羟基保护基，得到脱氧胸苷。

30、所述步骤（5）中，脱除羟基保护基的试剂选自乙酸、三氟乙酸、tmsbr或tbaf中的任意一种。

31、具体地，使用硅醚类保护基保护邻二羟基时的合成路线为：

32、

33、其中，r1为tes或tbdms。

34、具体地，使用-c(ch3)2保护邻二羟基时的合成路线为：

35、

36、与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明提供了一条全新的合成脱氧胸苷的路线，合成过程简单，原料易获得，成本较低，可应用于工业化生产。

1.合成脱氧胸苷的方法，其特征在于，使用化合物a为起始原料制备脱氧胸苷，所述化合物a的结构如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法的具体合成路线为：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述硅醚类保护基是tes或tbdms。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，当r为硅醚类保护基时，化合物a与醚类保护基试剂在碱性催化剂作用下制得化合物i；反应溶剂为dmf或二氯甲烷，反应温度为0~50℃，所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1：（2~5）；

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自diea、dipea、tea、咪唑中的任意一种；所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的任意一种。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中， 0~50℃下化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯在甲醇溶剂中反应制得化合物ii；所述化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1：（1~3）。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，化合物ii和浓氨水的摩尔比1：（3~6），甲醇作为溶剂，0~40℃条件下制得化合物iii。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中，使用碱性催化剂nah或t-buok，反应溶剂选自dmf、dme或甲苯中的任意一种，0~40℃条件下下制得化合物iv；所述化合物iii与cocl2的摩尔比为1:（1~3）。

10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤（5）中，脱除羟基保护基的试剂选自乙酸、三氟乙酸、tmsbr或tbaf中的任意一种 。