合成脱氧胸苷的方法与流程

本发明属于医药中间体领域,具体地涉及合成脱氧胸苷的方法。
背景技术:
1、脱氧胸苷是合成18f-flt标记前体的合成原料,也是合成抗爱滋病药齐多夫定(zidovudine)和司它夫定(stavudine)的主要原料,无天然产物存在,其结构式如下所示:
2、
3、该化合物现有合成路线主要的起始原料为d-核糖(cn1634959a)、2-脱氧-d-核糖(cn104513287b)或5-甲基尿苷为原料(cn102863493a、cn102086222a),这些方法都存在原料昂贵、生产成本高、合成过程复杂等缺点。本发明公开的合成路线优点在于合成过程简单,原料易获得,成本较低,可应用于工业化生产。
技术实现思路
1、本发明以化合物a(2-脱氧-d-赤式-呋喃戊糖胺)为起始原料,提供了一条全新合成脱氧胸苷的路线,并通过以下技术方案实现:
2、本发明提供的脱氧胸苷的合成方法,使用化合物a为起始原料,所述化合物a的结构如下:
3、。
4、所述方法包括如下步骤:
5、(1)对化合物a的邻二羟基进行保护,得到化合物i;
6、(2)化合物i和2-甲酰基丙酸乙酯进行缩合反应,得到化合物ii;
7、(3)化合物ii进行氨解反应,得到化合物iii;
8、(4)化合物iii与cocl2进行成环反应,得到化合物iv;
9、(5)化合物iv脱除羟基保护基,得到脱氧胸苷。
10、所述方法的具体合成路线为:
11、
12、其中,r为硅醚类保护基,或两个r基共同组成-c(ch3)2保护基。
13、具体地,所述硅醚类保护基为tes或tbdms。
14、步骤(1)中,对化合物a的邻二羟基进行保护,得到化合物i。
15、进一步地,步骤(1)中,当r为硅醚类保护基时,反应溶剂为dmf或二氯甲烷,化合物a与硅醚类保护基试剂在碱性催化剂作用下制得化合物i。
16、所述硅醚类保护基试剂为tescl或tbdmscl;所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1:(2~5);优选地,所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1:(2~3);所述反应温度为0~50℃。
17、具体地,所述碱性催化剂选自diea、dipea、tea、咪唑中的任意一种。
18、进一步地,当两个r基共同组成-c(ch3)2保护基时,反应溶剂为丙酮,在酸性催化剂作用下制得化合物i;所述反应温度为0~50℃。
19、具体地,所述酸性催化剂为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的任意一种。
20、步骤(2)中,化合物i和2-甲酰基丙酸乙酯进行缩合反应,得到化合物ii。
21、所述步骤(2)中,0~50℃下化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯在甲醇溶剂中反应制得化合物ii。优选地,所述反应温度为20~30℃。
22、进一步地,化合物i:2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1~3);优选地,化合物i:2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1.0~1.5)。
23、步骤(3)中,化合物ii进行氨解反应,得到化合物iii。
24、所述步骤(3)中,化合物ii和浓氨水在甲醇溶液中反应,反应温度10~40℃。优选地,所述反应温度为20~30℃。
25、进一步地,化合物ii:浓氨水的摩尔比为1:(3~6);优选地,所述化合物ii与浓氨水的摩尔比为1:5。
26、步骤(4)中,化合物iii与cocl2进行成环反应,得到化合物iv。
27、所述步骤(4)中,使用碱性催化剂nah或t-buok,反应溶剂为dmf、dme或甲苯,10~40℃下制得化合物iv。。
28、进一步地,化合物iii:cocl2的摩尔比为1:(1~3);优选地,化合物iii与cocl2的摩尔比为1:(1.0~1.5)。
29、步骤(5)中,化合物iv脱除羟基保护基,得到脱氧胸苷。
30、所述步骤(5)中,脱除羟基保护基的试剂选自乙酸、三氟乙酸、tmsbr或tbaf中的任意一种。
31、具体地,使用硅醚类保护基保护邻二羟基时的合成路线为:
32、
33、其中,r1为tes或tbdms。
34、具体地,使用-c(ch3)2保护邻二羟基时的合成路线为:
35、
36、与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:本发明提供了一条全新的合成脱氧胸苷的路线,合成过程简单,原料易获得,成本较低,可应用于工业化生产。
技术特征:
1.合成脱氧胸苷的方法,其特征在于,使用化合物a为起始原料制备脱氧胸苷,所述化合物a的结构如下:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述方法的具体合成路线为:
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述硅醚类保护基是tes或tbdms。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,当r为硅醚类保护基时,化合物a与醚类保护基试剂在碱性催化剂作用下制得化合物i;反应溶剂为dmf或二氯甲烷,反应温度为0~50℃,所述化合物a与硅醚类保护基试剂的摩尔比为1:(2~5);
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述碱性催化剂选自diea、dipea、tea、咪唑中的任意一种;所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中, 0~50℃下化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯在甲醇溶剂中反应制得化合物ii;所述化合物i与2-甲酰基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1~3)。
8.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中,化合物ii和浓氨水的摩尔比1:(3~6),甲醇作为溶剂,0~40℃条件下制得化合物iii。
9.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤(4)中,使用碱性催化剂nah或t-buok,反应溶剂选自dmf、dme或甲苯中的任意一种,0~40℃条件下下制得化合物iv;所述化合物iii与cocl2的摩尔比为1:(1~3)。
10.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤(5)中,脱除羟基保护基的试剂选自乙酸、三氟乙酸、tmsbr或tbaf中的任意一种 。
技术总结
本发明属于医药中间体领域,特别是涉及一种合成脱氧胸苷的方法。本发明以2‑脱氧‑D‑赤式‑呋喃戊糖胺为起始原料,提供了一条全新的合成脱氧胸苷的路线。该路线合成过程简单,原料易获得,成本较低,可应用于工业化生产。
技术研发人员:杨大参,方久利,许家芳,罗志刚
受保护的技术使用者:南京江原安迪科正电子研究发展有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/11/14
技术研发人员:杨大参,方久利,许家芳,罗志刚
技术所有人:南京江原安迪科正电子研究发展有限公司
备 注:该技术已申请专利,仅供学习研究,如用于商业用途,请联系技术所有人。
声 明 :此信息收集于网络,如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们,我们会在第一时间删除