一种稠环化合物的制作方法

本发明涉及一种稠环化合物、其用途及含其的药物组合物。

背景技术：

1、癌症是全球人类死亡的主要原因之一，主要由遗传和表观遗传改变引起。这些改变会影响正常细胞的基因表达或信号通路，导致正常细胞转化为恶性肿瘤细胞。肿瘤样本的癌症基因组测序结果发现，人类atp依赖性染色质重塑复合物swi/snf的亚基基因在＞20％的人类肿瘤中发生突变，且多为功能丧失型突变。

2、brm(protein brahma homolog)为swi/snf复合物的atpase亚基，与同是atpase亚基的brg1(protein brahma homolog 1)相互排斥。atpase水解atp为swi/snf复合物提供能量，使其行使调控基因表达和关键细胞过程的功能，对维持细胞活力具有重要作用。

3、brg1基因(smarca4)在多癌症种类中发生高突变，包括但不限于黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌、结直肠癌。相比之下，brm基因(smarca2)很少发生突变。brm与brg1在参与调控细胞周期与激素作用通路、dna损伤修复应答等细胞活力相关的功能方面存在互补和冗余，因此在brg1基因缺陷的肿瘤细胞中，brm可以补偿brg1的功能损失，维持swi/snf复合物的功能，以支持细胞活力。

4、brm与brg1的合成致死性，在多种类型的肿瘤细胞的体外和体内疾病模型中都得到了验证：在brg1基因缺陷的细胞中降解brm、或沉默brm基因表达，均会抑制体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长；brg1基因缺陷的肿瘤细胞对brm基因的shrna极为敏感；抑制brm的atpase活性，能够抑制brg1基因缺陷肿瘤的体内生长…因此，在brg1基因突变肿瘤中，brm是一个有潜力的药物治疗靶点。

5、相比brg1，药物干扰brm毒性风险更低。brm-swi/snf复合物的atpase酶活性和染色质重塑能力远低于brg1-swi/snf复合物，在正常细胞中，swi/snf复合物主要依赖brg1行使功能。纯合敲除brg1基因不会引起小鼠胚胎致死和影响成年小鼠的生殖能力，这与纯合敲除brm基因的表现相反。

6、因此，靶向抑制brm atpase活性有潜力成为brg1基因突变肿瘤的新型治疗方案。

7、目前还未有brm atpase抑制剂药物进入临床阶段，但已有brm atpase抑制剂正在临床前研发过程中，foghorn近期披露的专利wo2022103899中公开了多个高选择性的brmatpase抑制剂，结构示例如下：

8、

技术实现思路

1、本发明提供了如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中，m和q分别独立地为-o-或-ch2-，且m和q不同时为-o-；

4、r1为

5、表示连接处。

6、本发明提供了如下的化合物或其药学上可接受的盐：

7、

8、本发明还提供了如上所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备brm atpase抑制剂中的用途。该用途包括治疗黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌或结直肠癌的用途。

9、本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。

10、如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。

1.一种如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：

3.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。

4.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备brmatpase抑制剂中的用途。

5.一种如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌或结直肠癌的用途。