一种绿原酸衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一种基于天然产物的药物衍生物，尤其涉及一种绿原酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、随着经济快速发展，人民生活水平显著提高，俗称“富贵病”的高尿酸血症、痛风病患者逐年增加，并且呈现低龄化趋势。痛风是嘌呤代谢紊乱疾病，表现为尿酸排泄减少和/或尿酸生成增多，可发展为尿毒症、肾衰竭、动脉硬化、冠心病、中风等，严重时可危及生命。

2、目前对高尿酸血症和痛风的预防主要是限制高嘌呤食物，控制饮酒，在治疗上既要控制急性发作的关节炎，又要长期治疗高尿酸血症，预防痛风石沉积。化学药物分为治疗痛风性关节炎和纠正高尿酸血症两类。前者有秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素，它们能快而有效地缓解疼痛，减轻炎症；后者有丙磺舒、苯溴马隆(促进尿酸的排泄)和别嘌呤醇(抑制尿酸的生成)。但这些药物的不良反应较多，苯溴马隆可导致严重的肝损害及神经系统不良反应。别嘌呤醇是唯一在临床上使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够通过抑制黄嘌呤氧化酶抑制尿酸的生成，但其存在可致皮肤过敏、肝损伤、威胁生命的超敏变态反应综合症等毒副作用。

3、针对现有抗痛风药物毒副作用大的问题，开发基于天然产物的生物相容性好的新型替代药物，成为当下关注热点和科研难关。

技术实现思路

1、为了解决以上技术问题，本发明提出一种绿原酸衍生物及其制备方法与应用。

2、本发明首先提出一种绿原酸衍生物，具有如下分子结构表达式：

3、

4、绿原酸是一种酚酸类活性物质，具有清除自由基、抗炎、抗病毒、免疫调节等多种药理活性，广泛存在于毛菊苣、甜叶菊、蒲公英等植物体内。本发明以绿原酸为原料进行药物结构设计，在保留了绿原酸主体分子结构的同时开发了一种生物相容性好、高降尿酸活性的绿原酸衍生物，预期在降尿酸药物和制剂中具有很好的应用。

5、其次，本发明还提出一种绿原酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

6、

7、以绿原酸、4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料，使其在溶剂中发生缩合反应，生成绿原酸衍生物。

8、作为本发明制备方法中的优选方案，所述绿原酸、4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔比为1:(0.9-1.2)，例如1:0.9、1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15等；

9、优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。

10、作为本发明制备方法中的优选方案，所述缩合反应在dcc/dmap催化剂体系的存在下进行。

11、作为本发明制备方法中的优选方案，所述dcc/dmap催化剂体系由摩尔比为1:(0.2-0.5)的二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶组成，二者摩尔比例如是1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45等；

12、优选地，所述二环己基碳二亚胺的用量为绿原酸摩尔量的1-1.5倍，例如是1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍等。

13、作为本发明制备方法中的优选方案，其特征在于，所述缩合反应的反应条件为，室温下搅拌反应12-24h，例如14h、15h、18h、20h、22h等。

14、作为本发明制备方法中的优选方案，反应结束后，先过滤除去不溶物，然后加入稀盐酸萃取得到有机相，提纯获得目的产物。

15、作为本发明制备方法中的优选方案，所述稀盐酸的浓度为0.1-2mol/l，例如是0.5mol/l、1mol/l、1.5mol/l、2mol/l等。

16、本发明对目的产物的具体提纯方法在不做任何限制，可以是精馏、水洗、重结晶、柱层析中的任意一种或多种，或者它们与其它已知分离提纯方法的常规结合等。

17、再次，本发明提供一种如前文所述的绿原酸衍生物或前文所述的方法制得的绿原酸衍生物在医药领域中的应用，尤其是在降尿酸药物或制剂中的应用。

18、本发明提供的绿原酸衍生物具有较高的降尿酸活性，并且制备方法简单、生物相容性好，有望成为新型的高尿酸血症和痛风的治疗药物。

1.一种绿原酸衍生物，其特征在于，具有如下分子结构表达式：

2.一种如权利要求1所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述绿原酸、4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔比为1:(0.9-1.2)；

4.根据权利要求2或3所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在dcc/dmap催化剂体系的存在下进行。

5.根据权利要求4所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述dcc/dmap催化剂体系由摩尔比为1:(0.2-0.5)的二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶组成；

6.根据权利要求2-5任一项所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应条件为，室温下搅拌反应12-24h。

7.根据权利要求2-6任一项所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，反应结束后，先过滤除去不溶物，然后加入稀盐酸萃取得到有机相，提纯获得目的产物。

8.根据权利要求7所述的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸的浓度为0.1-2mol/l。

9.一种如权利要求1所述的绿原酸衍生物或权利要求2-8任一项所述的方法制得的绿原酸衍生物在医药领域中的应用。

10.一种如权利要求1所述的绿原酸衍生物或权利要求2-8任一项所述的方法制得的绿原酸衍生物在降尿酸药物或制剂中的应用。