一种马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂及其制备方法与流程

本发明属于医药制剂，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂及其制备方法。

背景技术：

1、血小板减少症是慢性肝病患者常见的并发症之一，当慢性肝病患者合并血小板减少症时，操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行。为了促进血小板的产生、有效降低出血风险，本领域研发出马来酸阿伐曲泊帕。马来酸阿伐曲泊帕（avatrombopag maleate）属于血小板生成素受体激动剂（tpo-ra），与特异性结合血小板生成素（tpo）受体的跨膜结构协同作用，刺激巨核细胞增殖、分化、成熟，从而促进血小板形成。其分子式为c29h34cl2n6o3s2·c4h4o4，分子量为765.73，结构式如下。

2、但是经过实验发现，马来酸阿伐曲泊帕不仅不溶于水，还表现出ph依赖性，在ph值为1～11的缓冲溶液中几乎不溶，具有超低的溶解度和渗透性（bcs iv药物），仅在ph为11时具有较高的溶解度，溶解度为34 μg/ml。而且现有的马来酸阿伐曲泊帕剂型不利于吞咽困难的人群服用，影响了马来酸阿伐曲泊帕的顺应性。

3、专利cn114010638a公开了一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物，所述组合物包括活性成分马来酸阿伐曲泊帕和填充剂，填充剂包括乳糖和微晶纤维素，活性成分与填充剂的质量比为1：（1～5）；活性成分与填充剂通过共研磨得到所述制剂组合物。本发明制备的组合物可制备马来酸阿伐曲泊帕片或胶囊。但是该剂型不利于吞咽困难的患者服用。

4、专利cn114652725a提供了一种马来酸阿伐曲泊帕环糊精包合物及其制剂。所述方法需先分别制备环糊精溶液和马来酸阿伐曲泊帕药物溶液，然后混合搅拌离心后取上清液通过冷冻干燥制备环糊精包合物。但是这一方法制备工艺复杂，工业生产时大批量离心操作耗能较大，如果上清液取样不完全，可能导致收率降低，不适用于工业化生产。

技术实现思路

1、基于上述内容，针对马来酸阿伐曲泊帕现有剂型不利于儿童、老年患者以及存在吞咽困难的患者服用、且生物利用度较低的问题，本发明提出了一种马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂及其制备方法。

2、本发明的目的在于：一、改善马来酸阿伐曲泊帕的水溶性，提高溶解度；二、提高马来酸阿伐曲泊帕的生物利用度；三、简化制备工艺，降低生产成本。

3、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂的制备方法，所述方法包括：

4、1）取原料、环烯醚萜苷类化合物、溶剂，经过加热溶解、降温析晶，加入碱盐、填充剂混合均匀得到混合液，将混合液分为两份，一份备用，一份浓缩得到浓缩液；

5、2）取备用混合液进行干燥、研磨、过筛，将所得粉末分散至制粒锅中，喷入浓缩液制粒、干燥得到颗粒物；

6、3）向颗粒物中加入助悬剂、矫味剂后混合均匀得到干混悬剂。

7、作为优选，

8、步骤1）所述原料为马来酸阿伐曲泊帕；

9、步骤1）所述环烯醚萜苷类化合物为8-o-苯甲酰哈巴苷，其用量为0.6～0.8 g/g原料；

10、步骤1）所述溶剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、丙酮的混合液，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、丙酮按照8：（2～3）的体积比混合，溶剂的用量为10～15 ml/g原料。

11、作为优选，

12、步骤1）所述加热溶解是于60～70 ℃下，持续搅拌15～30 min；

13、步骤1）所述降温析晶是于2～3 h内缓慢降至室温。

14、作为优选，

15、步骤1）所述碱盐为碳酸钾，其用量为0.2～0.6 g/g原料；

16、步骤1）所述填充剂为微晶纤维素、乳糖，其用量为0.2～0.4 g/g原料，微晶纤维素、乳糖按照1：（1.5～2.5）的质量比配制。

17、作为优选，

18、步骤1）所述浓缩是将混合液浓缩至原体积的30～40 wt%。

19、作为优选，

20、步骤2）所述过筛是过20～50目筛。

21、作为优选，

22、步骤3）所述助悬剂为羟丙基纤维素和/或黄原胶和/或羟丙甲纤维素和/或羧甲纤维素，按照颗粒物的0.1～1 wt%加入助悬剂；

23、步骤3）所述矫味剂为甜菊糖苷和/或三氯蔗糖和/或阿司帕坦，按照颗粒物的0.05～1 wt%加入矫味剂。

24、一种马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂。

25、在马来酸阿伐曲泊帕研究初期，为增强化合物活性，常常引入对蛋白靶标作用更强的亲脂性结构，导致其溶解性比较差。马来酸阿伐曲泊帕中的部分小分子在生物体自身的ph环境下可以完全电离，通过肾脏排出，最终终止药效。但是多数脂溶性分子在生理ph范围内不完全电离，常与血浆蛋白结合，不能由肾脏排出，为了达到对血小板较好的促生效果，往往需要更大的剂量，这样导致马来酸阿伐曲泊帕容易在生物体内蓄积或产生结晶，产生副作用。同时，有效物质的暴露率较低，影响了马来酸阿伐曲泊帕在生物体内的代谢过程。为了改善马来酸阿伐曲泊帕应用性，本发明对马来酸阿伐曲泊帕进行一系列处理，促进生物体对马来酸阿伐曲泊帕的吸收、扩散等药代动力学循环。

26、为了确保能以较低的剂量促生血小板并促进生物体吸收有效物质，本发明添加了8-o-苯甲酰哈巴苷。8-o-苯甲酰哈巴苷长链缠结于马来酸阿伐曲泊帕有效组分外，分子链排列规整，相互靠拢重新排列，形成球状胶束，延长了马来酸阿伐曲泊帕在生物体内的循环时间，辅助可控地释放含羟基的马来酸阿伐曲泊帕，使得马来酸阿伐曲泊帕能够在生物体内维持一定的有效浓度，以避免生物体由于吸收能力有限，导致产生无谓的消耗，又或者浓度过低无法产生有效性，从而一定程度上提高马来酸阿伐曲泊帕的生物利用度。为确保马来酸阿伐曲泊帕的纯度、避免产物暴析，本发明控制溶解温度，并缓慢降温析晶。丙酮挥发带出有机杂质，有效组分溶于1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。本发明对干燥所得固体颗粒进行表征，发现其纯度较高，晶体呈细针状，长径比较大，分散性较高。除此之外，本发明避免引入水，否则可能导致活性物质晶型发生变化，产生新的杂质，或显著影响干混悬剂的溶出度。

27、本发明通过调节酸碱性来制备碱盐，增加离子水合能，促进其溶解。马来酸阿伐曲泊帕分子的pka与反离子pka差距大，会促进其成盐，k+离子pka高达16.0，能够增强盐体稳定性。而有机酸碱本身调节酸碱性的能力较弱，若制备成硫酸氢盐会导致成盐稳定性较差，若制备成磷酸盐或柠檬酸盐，其水溶性大大降低，结合对溶液稳定性、吸湿性、结晶性等方面的考虑，本发明选用碳酸钾盐。

28、为了便于患者吞咽马来酸阿伐曲泊帕，本发明加入了填充剂。乳糖形态比较圆整，流动性较好，能够促使填充剂小分子容易渗入无定型区，增强分子链段的强度，增加干混悬剂的成型性。但是仅用乳糖进行填充会导致过度湿法制粒，造成颗粒粒径过大，若是再对颗粒进行机械破碎，又会影响干混悬剂本身。为控制湿法制粒终点时颗粒的粒径，本发明配合使用了微晶纤维素。而微晶纤维素有较强的吸水能力，不易过度润湿，其形态呈现长条状，流动性较差。为控制干混悬剂的脆度、满足加工要求，结合经济因素考虑，本发明联合使用乳糖、微晶纤维素并控制微晶纤维素的用量。

29、本发明通过具有粘性的浓缩液喷雾制粒，无需添加粘合剂，浓缩液组分均一，与颗粒物相容性好，干混悬剂的结合强度较好。若浓缩液粘度不足会导致马来酸阿伐曲泊帕容易破碎，导致有效组分迅速溶出，但是严重影响其溶出释放效果。若浓缩液浓度过大，流动性显著变差，且相容性较差，不利于喷雾制粒。而过筛能够避免大颗粒之间发生静电吸附，使其分散更加均匀。进一步地，本发明添加了助悬剂羟丙基纤维素，可以控制马来酸阿伐曲泊帕的孔隙率，还能够控制有效组分的释放，大约在给药5～6 h时发挥最好的效果。

30、另外，本发明通过添加矫味剂进一步改善了口感，在水中能够迅速分散成细小颗粒、溶出。对于儿童及老年患者而言，服用时，只需少量的水就能够吞咽马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂。

31、本发明的有益效果如下：（1）本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂可以快速分散，形成均一的混悬液；（2）本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕干混悬剂有利于提高生物利用度，有利于人体吸收、发挥作用；（3）本发明制备工艺简单，相较于薄膜包衣片省去包衣步骤，反应易于控制，生产更加高效且成本较低，适合进行工业化生产。