一种冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用

本发明提出了一种冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，涉及生物医学。

背景技术：

1、b3型柯萨奇病毒(coxsackievirus b type 3，cvb3)为小核糖病毒科无衣壳正链rna病毒，是常见肠道病毒。经粪口途径感染肠道、心脏、胰腺、脑、肝脏等，导致急慢性心肌炎、胰腺炎、病毒性脑炎、肝炎等。心肌炎最常见以病毒感染性心肌炎为主，病毒性心肌炎(vial myocarditis，vmc)是指由病毒感染引起的心肌局部或弥漫性急慢性炎症病变，其中cvb3是病毒性心肌炎患者中最常见的病原体，约25％的病毒性心肌炎患者均为感染柯萨奇病毒b3。病毒性心肌炎临床表现各异，可出现疲劳和呼吸短促等非特异性症状或类似急性冠状动脉综合征症状，严重可引起急性心脏损伤或慢性持续性心脏损伤，病毒性心肌炎主要发生在中青年患者中，是儿童和年轻人心力衰竭、心源性猝死和扩张性心肌病(dcm)的主要原因之一，占40岁以下猝死患者的12％。

2、冬凌草甲素oridonin(ori)是一种具有生物活性的正戊烷二萜，是冬凌草(rabdosiarubescens)的主要活性成分，在中药中有着广泛的应用，是一种常见的非处方(otc)草药，ori已经显示出相当大的抗癌活性，包括细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和抑制血管生成，对多种肿瘤细胞均有抑制作用，药理研究表明，冬凌草甲素可抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞的dna、rna和蛋白质合成，诱导细胞凋亡，并具有抗诱变作用。此外，冬凌草甲素在药物化学领域也有很好的领先地位，因其良好的稳定性、适宜的分子量和类似药物的性质保证了其进一步生成类似天然的化合物库。有研究报道冬凌草甲素对1型单纯疱疹病毒(hsv-1)以及急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)有抑制作用，但是其在cvb3病毒感染中的作用与机制仍不清楚，因此冬凌草甲素是一种很有前途的先导化合物来开发新的候选药物。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明以冬凌草中提取的冬凌草甲素为研究对象，拟阐明oridonin冬凌草甲素在治疗柯萨奇b组病毒(cvb3)感染中的应用。本发明试验表明，冬凌草甲素能够预防和/或治疗肠病毒感染，在体内外可以显著抑制肠道病毒的感染具有治疗的作用，其中肠病毒为cvb3。具体技术方案如下：

2、本发明提供了冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，所述冬凌草甲素的结构如式ⅰ所示：

3、

4、优选地，所述肠道病毒为cvb3。

5、优选地，所述冬凌草甲素的有效剂量为20mg/kg小鼠体重。

6、优选地，所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0～10.0μm/(1*105个细胞)。

7、优选地，所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠病毒结构蛋白vp1表达的抑制剂。

8、优选地，所述肠病毒为cvb3；所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0μm、4.0μm、6.0μm、10.0μm(1*105个细胞)。

9、优选地，所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠道病毒感染细胞中病毒rna抑制剂。

10、优选地，所述肠病毒为cvb3；所述冬凌草甲素的有效剂量为10.0μm(1*105个细胞)。

11、优选地，所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠道病毒感染细胞中肠病毒表达的绿色荧光蛋白抑制剂。

12、优选地，所述肠病毒为egfp-cvb3；所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0μm、4.0μm、6.0μm、10.0μm(1*105个细胞)。在研究中选取绿色荧光蛋白的表达作为冬凌草甲素抑制肠道病毒的检测靶标。

13、有益效果：

14、(1)以冬凌草活性成分冬凌草甲素oridonin为研究对象，拟阐明冬凌草甲素在cvb3感染中的防治作用。本研究发现冬凌草甲素在体内外可以显著抑制cvb3的感染，兼具预防和治疗的作用。

15、阐明了冬凌草甲素oridonin在预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的作用，开发了现有药物化合物的新应用。

16、(2)目前，病毒性心肌炎的治疗是非特异性的，没有更加有效的抗病毒或免疫抑制疗法。虽然免疫抑制和抗病毒治疗不断出现，但是抗病毒治疗目前是研究性的，到目前为止，美国食品和药物管理局还没有批准用于治疗心肌炎的抗病毒药物。由于冬凌草甲素具有良好的稳定性，适宜的分子量，抑制cvb3感染效果显著且一定剂量范围内无细胞毒性，因此在防治cvb3感染的药物研发中具有较好的应用前景。

17、(3)研究结果表明，在体内，冬凌草甲素对于cvb3感染的小鼠具有明显的保护作用，可以提高小鼠存活率，可以改善由cvb3诱导的心肌炎。此外，冬凌草甲素给药组小鼠心脏组织中的cvb3病毒结构蛋白vp1的表达显著减少。在体外，cvb3感染的细胞中冬凌草甲素对于cvb3感染的细胞也有着明显的保护作用，可以提高细胞存活率。同时结合冬凌草甲素具有良好的稳定性、适宜的分子量，因此具有广阔的开发前景。

1.一种冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素的结构如式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述肠道病毒为cvb3。

3.根据权利要求2所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素的有效剂量为20mg/kg小鼠体重。

4.根据权利要求2所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0～10.0μm/(1*105个细胞)。

5.根据权利要求1所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠病毒结构蛋白vp1表达的抑制剂。

6.根据权利要求5所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述肠病毒为cvb3；所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0μm、4.0μm、6.0μm、10.0μm(1*105个细胞)。

7.根据权利要求1所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠道病毒感染细胞中病毒rna抑制剂。

8.根据权利要求7所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述肠病毒为cvb3；所诉冬凌草甲素的有效剂量为10.0μm(1*105个细胞)。

9.根据权利要求1所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述冬凌草甲素作为中药化合物制备成抑制剂，制备肠道病毒感染细胞中肠病毒表达的绿色荧光蛋白抑制剂。

10.根据权利要求9所述的冬凌草甲素在制备预防和/或治疗肠道病毒感染药物中的应用，其特征在于：所述肠病毒为egfp-cvb3；所述冬凌草甲素的有效剂量为2.0μm、4.0μm、6.0μm、10.0μm(1*105个细胞)。